Farmacocinética y Biodisponibilidad de la Mesalasina Multicapa en un Sistema de Tracto Gastrointestinal Artificial

• TITULO : Farmacocinética y Biodisponibilidad de la Mesalasina Multicapa en un Sistema de Tracto Gastrointestinal Artificial
• AUTOR : Tenjarla S, Romasanta V, Moro L y colaboradores
• TITULO ORIGINAL :  Release of 5-Aminosalicylate From an MMX Mesalamine Tablet During Transit Through a Simulated Gastrointestinal Tract System
• CITA :  Advances in Therapy 24(4): 826-840, Jul 2007
• MICRO : Se describe la cinética de liberación y absorción de ácido 5-aminosalicílico por parte de un nuevo diseño de mesalasina multicapa, evaluado en un tracto gastrointestinal artificial. Se observó una liberación casi exclusiva y homogénea a lo largo del intestino grueso.

Introducción 

El ácido 5-aminosalicílico constituye la terapia de primera línea en pacientes con colitis ulcerosa leve a moderada, tanto en la etapa activa como durante la remisión. Su mecanismo de acción consiste en un efecto antiinflamatorio directo sobre la mucosa colónica.

En la mayoría de las formas farmacéuticas, el medicamento es absorbido en su mayor parte en el intestino delgado y alcanza pequeñas concentraciones en el intestino grueso. La llegada al colon izquierdo, afectado por la enfermedad en gran parte de los casos, es prácticamente nula. Sumado a esto, la adhesión al tratamiento es escasa dada la posología, con varias tomas al día. Con el fin de resolver estos inconvenientes fue desarrollada una formula farmacéutica de ácido 5-aminosalicílico con una sistema multicapa (multimatrix, MMX) lipófila e hidrófila diseñada para comenzar su erosión con un pH de 7 o mayor (íleon terminal) y subsecuente liberación progresiva a lo largo del intestino grueso.

En un estudio previo, la farmacocinética de la mesalamina MMX fue estudiada en 12 individuos sanos mediante la adición al fármaco de un radiotrazador, y se demostró su absorción inicial en el íleon terminal y la liberación progresiva a lo largo del intestino grueso. Sin embargo, el estudio de la farmacocinética in vivo es dificultoso y potencialmente inexacto dada la complejidad de la combinación del fármaco con el radiotrazador y la interferencia de este último en la liberación y absorción intestinal.

La presente investigación evaluó la liberación de ácido 5-aminosalicílico por parte de la mesalamina MMX en el modelo gastrointestinal in vitro TIM (TNO Gastrointestinal Model, TNO Quality of Life). Dicho modelo cuenta de dos sistemas multicompartimentales separados: TIM-1 reproduce la fisiología del estómago e intestino delgado y TIM-2 el intestino grueso.

Material y Métodos

El TIM-1 consta de 4 compartimentos correspondientes al estómago, duodeno, yeyuno e íleon. Cada uno de los compartimentos es mantenido a una temperatura fisiológica y posee una pared interior flexible alrededor de la cual el agua es bombeada con el fin de recrear el peristaltismo. Mediante un sistema computarizado, el volumen, el pH y la concentración de pepsina, lipasa, pancreatina y sales biliares son mantenidos frescos y estables. La función de absorción intestinal es lograda mediante diálisis a través de una membrana semipermeable. El TIM-2 funciona esencialmente de manera similar para recrear las condiciones fisiológicas del intestino grueso. A diferencia del TIM-1, el ambiente es anaerobio con el fin de posibilitar la existencia de flora microbiana colónica habitual.

En el presente estudio, TIM-1 y TIM-2 fueron programados para reproducir el peristaltismo y la fisiología intestinal durante el ayuno y luego de la ingesta. Al comienzo de cada una de las dos fases se introdujo al sistema una tableta de mesalamina MMX (1.2 g). En ambos sistemas, el residuo intracompartimental y la solución posdiálisis fueron analizados a intervalos regulares, con el fin de obtener la información precisa del tiempo y el lugar de la absorción del fármaco. La cantidad de ácido 5-aminosalicílico fue considerada basándose en el volumen total de la muestra y la información fue expresada como un porcentaje de la dosis administrada.

Resultados

Luego de su tránsito por los sistemas TIM-1 y TIM-2 bajo condiciones artificiales de ayuno y posingesta, un promedio del 86.11% del ácido 5-aminosalicílico fue liberado por parte de la mesalamina MMX.

Con respecto al TIM-1, sólo un 0.25% (ayuno) y un 0.84% (posingesta) fueron recuperados de la solución de diálisis (considerado como absorción en el yeyuno e íleon). Una cantidad similar del fármaco fue recuperada del residuo intracompartimental. En contraste, durante el tránsito por el sistema TIM-2 un promedio del 78% (ayuno) y el 68.5% (posingesta) de ácido 5-aminosalicílico liberado por la mesalamina MMX fueron encontrados en la solución de diálisis, con un 11.6% y 13% remanentes, respectivamente, hallados en el residuo intracompartimental. Al final del experimento no se encontraron signos de la tableta introducida, por lo cual se asumió que la totalidad del fármaco fue liberada por la mesalamina MMX.

El análisis de la información obtenida del sistema TIM-2 demostró que la cinética de recuperación del ácido 5-aminosalicílico en la solución dialítica fue compatible con la liberación mayoritaria en el segmento representativo del colon sigmoideo (ausencia de absorción durante las 3 horas iniciales seguido de un incremento lineal hasta llegar a una meseta a las 20 horas, aproximadamente, para luego declinar).

Discusión

El sistema de tracto gastrointestinal dinámico in vitro TIM proporciona información adecuada, rápida y no invasiva acerca de la farmacocinética y biodisponibilidad del fármaco estudiado en el tracto gastrointestinal real. En el presente estudio, menos del 1% de la dosis inoculada fue absorbida en el TIM-1, a pesar de las condiciones fisiológicas de pH mayor de 7 en el compartimento correspondiente al íleon. Sin embargo, la erosión de la tableta comenzó en esta etapa dada su apariencia y la presencia de ruptura incipiente de la cobertura hidrófila.

La mayor parte del ácido 5-aminosalicílico fue liberada durante las 24 horas de tránsito por el sistema TIM-2, diseñado para simular el intestino grueso. En esta etapa, un 78% (ayuno) y un 68.5% (posingesta) fueron recuperados de la solución dialítica. Esta diferencia no fue significativa pero sí es una expresión de la elevada concentración del fármaco en el simulador del intestino grueso.

La biodisponibilidad y la farmacocinética del ácido 5-aminosalicílico ha sido estudiada in vivo por diversos métodos. Si bien gran cantidad de información y experiencia ha sido obtenida, estas técnicas tienen el inconveniente de ser invasivas, inexactas, costosas y laboriosas. El estudio mediante el sistema TIM elimina esos inconvenientes y aporta información precisa similar a la regisrada en la fisiología real del ser humano, tanto en el estado de ayuno como luego de la ingesta. Con respecto al mencionado estudio en individuos sanos con radiotrazador, en la presente investigación la absorción en el íleon fue prácticamente despreciable. Estas diferencias podrían ser atribuibles al método de estudio y análisis de la biodisponibilidad del fármaco.

La mesalamina MMX está diseñada para comenzar su erosión y liberación de ácido 5-aminosalicílico en un ambiente con pH de 7 o mayor. A medida que la cobertura se desintegra, la característica hidrófila provoca en el colon proximal un abultamiento de la cápsula y la formación de un gel viscoso que enlentece la liberación del fármaco, que resulta constante y progresiva a lo largo del intestino grueso. Los resultados de este estudio avalan el mecanismo de acción descrito.

Conclusiones

El presente estudio demostró que la liberación de ácido 5-aminosalicílico por parte de la mesalamina MMX es insignificante durante el tránsito por el sistema emulador del intestino delgado. Asimismo, la inmensa mayoría de la liberación ocurre luego del ingreso y en forma progresiva a lo largo del colon.

Especialidad: Bibliografía - Gastroenterología