Farmacocinética y Farmacodinamia de los Análogos de la Insulina

• AUTOR : Home P
• TITULO ORIGINAL : The Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Rapid-Acting Insulin Analogues and Their Clinical Consequences
• CITA : Diabetes, Obesity and Metabolism 14(9):780-788, Sep 2012
• MICRO : Los análogos insulínicos de rápida acción presentan un perfil farmacocinético y farmacodinámico superior al de los preparados de insulina humana para lograr un control de las variaciones glucémicas posprandiales.

Introducción

Las variaciones en la glucemia posprandial pueden evitar que los pacientes diabéticos alcancen los niveles totales deseados de hemoglobina glucosilada (HbA1c), lo cual podría incrementar el riesgo de comorbilidades vasculares. Los análogos de la insulina de acción rápida (AIAR) fueron desarrollados para obtener un mejor control de dichas variaciones posprandiales. Esto se logra gracias a que presentan un perfil farmacocinético (FC) más parecido al de la insulina endógena secretada en relación con las comidas que el que tienen los preparados de insulina humana no modificada (IHNM). El perfil FC de los preparados de acción rápida ha sido confirmado mediante estudios clínicos en el laboratorio. En ellos se observó que estos preparados presentaban, en comparación con la IHNM, una elevación más rápida de sus concentraciones plasmáticas, un pico plasmático más alto y un menor tiempo de permanencia en el tejido celular subcutáneo. El perfil farmacodinámico (FD) de estos compuestos es también más parecido al del efecto fisiológico de la insulina endógena, en tanto genera menores variaciones glucémicas posprandiales. También demostraron tener una menor variabilidad en cada paciente.
En la actualidad, hay tres análogos de acción rápida disponibles en Europa y Estados Unidos: la insulina lispro, la insulina aspártica y la insulina glulisina. Se encuentra en desarrollo otro preparado inyectable de acción rápida, que contiene IHNM en una formulación que mostró tener una absorción más rápida y, por lo tanto, un comienzo de acción más rápido que la IHNM. También está en desarrollo una formulación inhalatoria de insulina humana, aunque se han publicado pocos estudios al respecto. En un ensayo pequeño que incluyó 11 voluntarios no diabéticos, se observó que el preparado inhalatorio tenía un comienzo de acción y una absorción más rápidos que la inyección subcutánea de IHNM. Hay una cantidad limitada de estudios sobre compuestos de acción rápida de administración oral; existe una formulación en aerosol que se encuentra disponible en India, Algeria, Líbano y Ecuador.
En esta revisión se examinaron conjuntamente los perfiles FC y FD de los preparados insulínicos lispro, aspártica y glulisina. El objetivo fue determinar si existían diferencias clínicamente significativas entre ellos en cuanto a la eficacia, la tolerancia, el perfil de seguridad y la satisfacción frente al tratamiento.

Métodos

La información usada en esta revisión se obtuvo de búsquedas sistemáticas en PubMed que cubrieron el período que va desde 2000 hasta 2010. Se obtuvieron un total de 19 artículos correspondientes a estudios sobre la FC y la FD de los análogos de la insulina de acción rápida. Hubo 11 artículos en los que se evaluó a la insulina lispro, 9 para la insulina glulisina y 10 para la insulina aspártica, mientras que algunos ensayos incluían a más de un tipo de análogo. La población en estudio comprendió a pacientes con diabetes de tipo 1 (9 ensayos), personas no diabéticas sanas u obesas (8 estudios) y obesos con diabetes de tipo 2 (2 estudios).

Relación entre la estructura y el perfil FC y FD de los análogos de la insulina de acción rápida

La estructura molecular de los preparados de insulina lispro, aspártica y glulisina, que les permite absorberse con mayor velocidad que la insulina regular o humana (IHNM), difiere sutilmente de la estructura de esta última. Estas diferencias moleculares determinan una desestabilización en la hexamerización de la molécula. De esta manera, luego de su inyección subcutánea, se produce la disociación en dímeros y monómeros que se absorben más rápidamente que la insulina regular, cuyos hexámeros se disocian de forma relativamente lenta.
La formulación farmacéutica de los 3 análogos podría tener algún efecto diferencial a nivel de sus perfiles FC y FD. Las insulinas lispro y aspártica contienen excipientes similares. La glulisina, en cambio, presenta otros componentes.
Debido a que la depuración plasmática de la insulina tiene una vida media corta (4 a 5 minutos), sus concentraciones plasmáticas en cualquier momento reflejan estrechamente la tasa de absorción desde sus depósitos subcutáneos. Una absorción más rápida implica que las concentraciones plasmáticas de la droga aumentan más rápidamente, alcanzan un mayor pico plasmático y caen más rápidamente también.
Los estudios de FC realizados en pacientes diabéticos de tipo 1 revelaron que el pico plasmático de los preparados de acción rápida era aproximadamente el doble que el de la insulina regular, mientras que el tiempo transcurrido hasta alcanzar dicho pico en los AIAR era aproximadamente la mitad que en la IHNM.
El área bajo la curva de la insulina varía en cada estudio; sin embargo, en general, la disponibilidad de los tres análogos en sangre resultó comparable a la de la IHNM.
El perfil FD fue evaluado en términos de oscilaciones de la glucemia. Se encontró que cuando los AIAR eran administrados inmediatamente antes de las comidas, en comparación con la insulina regular, se obtenía un pico glucémico posprandial significativamente más bajo, un menor tiempo de retardo hasta alcanzar el pico y una menor área bajo la curva para la glucemia. Sin embargo, cuando la IHNM era administrada 30 minutos antes de las comidas, estas diferencias eran parcialmente mejoradas. Esta información llevó a la conclusión de que las alteraciones menores en la estructura aminoácida de los análogos de la insulina permite que se los administre inmediatamente antes de las comidas, mientras que la recomendación para la insulina regular es aplicarla en los 30 minutos previos.
Debido a sus perfiles FC y FD similares, las indicaciones para la administración de los preparados de acción rápida son virtualmente idénticas. En Europa, la indicación es aplicarlas poco antes de las comidas o poco después de ellas. En Estados Unidos, se recomienda administrar la insulina lispro en los 15 minutos previos o posteriores a las comidas, la insulina aspártica en los 5 a 10 minutos preprandiales y la insulina glulisina en los 15 a 20 minutos luego de empezar una comida.
El sitio de inyección subcutánea también ejerce una influencia significativa sobre la FC de los AIAR. La aplicación en la región abdominal, en comparación con la inyección en el brazo, los muslos o las nalgas, produce las máximas concentraciones plasmáticas de la insulina en el menor tiempo. De cualquier forma, la disminución total de la glucemia no se ve afectada. La aplicación abdominal de los preparados de acción rápida se recomienda, entonces, cuando se busca un rápido inicio de acción y una duración limitada del efecto, como es el caso de las inyecciones previas al desayuno.
Un estudio llevado a cabo en pacientes ancianos sugería que evitar las inyecciones en áreas lipodistróficas podía mejorar los efectos metabólicos de la insulina glulisina.

Comparación de la actividad FC y FD entre los distintos análogos de la insulina de acción rápida

Los estudios que compararon las tasas de absorción y el control de la glucemia de los distintos AIAR encontraron escasas diferencias FC y FD entre estos compuestos.
De cinco estudios que compararon a la insulina lispro con la insulina aspártica, sólo dos detectaron una diferencia significativa. En uno de ellos, un ensayo aleatorizado, con grupos cruzados y 14 pacientes diabéticos de tipo 1, la insulina lispro alcanzó su máxima concentración significativamente antes que la insulina aspártica (p = 0.02) y disminuyó la concentración de su pico plasmático en un 50%, significativamente antes (p = 0.02). Las máximas concentraciones de insulina fueron similares y no hubo diferencias en los perfiles glucémicos. Con ambos preparados, el pico de glucemia se produjo 40 minutos luego de la inyección y el área bajo la curva de la glucemia fue la misma. Esta investigación sugiere que ambos análogos son igualmente eficaces para controlar la glucemia posprandial. El otro ensayo que mostró una diferencia significativa fue un ensayo aleatorizado, con grupos cruzados y 20 sujetos sanos. Se encontró que la máxima reducción de la glucemia ocurría a los 50 minutos con la insulina aspártica y a los 60 minutos con la insulina lispro. Además, el preparado aspártico produjo una mayor concentración máxima de la insulina en plasma. Sin embargo, este estudio no aportó datos sobre el área bajo la curva de la glucemia, por lo cual resultó imposible determinar si hubo alguna diferencia en los perfiles glucémicos.
La mayoría de los ensayos de FC y FD que compararon a la insulina glulisina con las insulinas lispro o aspártica mostraron que la primera tenía un comienzo de acción más rápido que los otros dos análogos, especialmente en pacientes obesos. Sin embargo, el perfil general sobre la glucemia producido por los tres análogos parecía ser similar.
En la investigación de mayor escala, que comparó a la insulina glulisina con la insulina lispro, 80 personas no diabéticas fueron divididas en 4 grupos según su índice de masa corporal. Se determinó de forma aleatorizada que algunos sujetos recibieran glulisina y que otros recibieran lispro en una única inyección de 0.2 o 0.4 UI/kg en 4 días distintos mientras eran sometidos a un pinzamiento glucémico. Con ambas dosis, el requerimiento total de glucosa en 10 horas, la máxima actividad metabólica y el tiempo para la máxima actividad metabólica fueron similares. La única diferencia aparente entre ambos preparados fue un inicio de acción sutilmente más rápido para la glulisina. El control glucémico a las 10 horas fue similar para ambos compuestos. Se obtuvieron resultados similares con la administración de 0.2 UI/kg de ambos análogos a 12 sujetos sanos bajo condiciones de pinzamiento euglucémico. Los autores de la investigación sugirieron que el comienzo de acción más rápido que se producía con la glulisina en comparación con los otros análogos se debía a que su formulación era la única que no presentaba zinc en su composición. También se propuso que la glulisina podría ofrecer mejores resultados entre los pacientes obesos debido a que la ausencia del zinc en el preparado favorecería una penetración más rápida a través de la grasa subcutánea.

La eficacia y la incidencia de hipoglucemia en los ensayos clínicos

La información provista por los ensayos clínicos controlados y aleatorizados es, en términos generales, congruente con los hallazgos de los estudios sobre la FC y la FD en los AIAR. De esta manera, la absorción y el comienzo de acción más rápidos demostrados en los estudios clínicos de laboratorio están en concordancia con la aparición de variaciones glucémicas posprandiales significativamente más bajas cuando se las comparó con la insulina humana secretada en relación con las comidas. Estos resultados se aplicaron a sujetos adultos, niños y pacientes diabéticos de tipo 1 y de tipo 2. La menor incidencia de episodios graves de hipoglucemia, particularmente hipoglucemias nocturnas, es la consecuencia esperable del menor tiempo de persistencia de los AIAR en el tejido subcutáneo.
A pesar de que producen un mayor descenso de la glucemia posprandial, la eficacia de los análogos de acción rápida para normalizar los valores de HbA1c resultó ser comparable a la de la IHNM en los ensayos clínicos. En algunos ensayos, se encontró una superioridad modesta, pero estadísticamente significativa. Distintos metanálisis han concluido que los AIAR confieren un beneficio adicional menor, o ninguno, en el control de la glucemia en pacientes diabéticos, en comparación con el provisto por la IHNM. Sin embargo, el uso de los preparados de acción rápida fue recomendado debido al menor riesgo de hipoglucemia.
En una investigación que comparó tres grupos de pacientes, el primero recibió una terapia basal en bolo compuesta sólo por análogos de la insulina; el segundo recibió una terapia basal en bolo compuesta sólo por IHNM y el tercero recibió un tratamiento con ambos tipos de preparados. Se observó que los pacientes del primer grupo alcanzaban mayores reducciones de los niveles de HbA1c y presentaron hipoglucemias mayores.
En un ensayo que abarcó a 2 923 pacientes con diabetes de tipo1 o de tipo 2 (estudio PREDICTIVE), los pacientes cambiaron de una terapia basal en bolo a otro esquema terapéutico que consistía en la asociación de insulina detemir con un AIAR o una IHNM. Las máximas mejoras en los niveles de HbA1c se observaron en los pacientes que recibieron un régimen compuesto exclusivamente por análogos de la insulina, luego de haber estado bajo un régimen exclusivo de IHNM. Este grupo de pacientes también experimentó una importante reducción en la media de la incidencia de episodios de hipoglucemia (de 42.4 a 20.3 episodios por paciente al año). Los episodios de hipoglucemia nocturna también se redujeron de 11.8 a 2.1 por persona al año.
En un ensayo aleatorizado y de grupos cruzados del cual participaron 56 sujetos, el primer grupo recibió un esquema de tratamiento compuesto sólo por análogos de la insulina (glargina y lispro) y el segundo grupo recibió un esquema conformado exclusivamente por insulina humana. Luego de 16 semanas de tratamiento, los integrantes de cada grupo cambiaron de esquema. Se observó que los niveles de HbA1c eran significativamente menores con el régimen terapéutico conformado sólo por los análogos insulínicos (7.5% contra 8.00%) y que el área bajo la curva de la glucemia posprandial era un 15% menor. El número de episodios de hipoglucemia sintomática resultó similar entre ambos grupos, aunque la incidencia de hipoglucemias nocturnas fue un 44% inferior con los análogos.
En investigaciones que compararon la administración en formulaciones bifásicas de los AIAR con la de la IHNM, se observó que los análogos se asociaban con un perfil insulínico más fisiológico, que producía un mayor descenso de las variaciones glucémicas posprandiales. En algunos de estos ensayos se informaron también menores tasas de hipoglucemias graves y nocturnas.

Eficacia comparativa de los análogos de acción rápida en los ensayos clínicos

Los pocos estudios que compararon a los análogos insulínicos de acción rápida entre sí mostraron que estos preparados ejercían un control glucémico equivalente y que provocaban hipoglucemias con la misma incidencia.

Satisfacción con el tratamiento y calidad de vida

Además de la eficacia y el perfil de seguridad, dos aspectos que se deben tener en cuenta al comparar a los AIAR con la IHNM son la satisfacción con el tratamiento y la calidad de vida, ya que pueden condicionar la adhesión al tratamiento y sus resultados. Los estudios que evaluaron estos dos parámetros mostraron que los pacientes tendían a responder de forma más positiva a los esquemas conformados por análogos insulínicos. Un aspecto a tener en cuenta es que la administración de los análogos en relación con las comidas podría ser la causa de la preferencia hacia ellos por encima de la insulina humana, la cual debe ser administrada más tempranamente. Debido a esta diferencia en el momento de su administración, la mayoría de los ensayos fueron abiertos y el sesgo hacia los nuevos productos resultó imposible de medir.
En un estudio de tres meses de duración con 423 pacientes con diabetes tipo 1, los sujetos recibieron dosis de insulina aspártica o de insulina humana en relación con las comidas. Los niveles de HbA1c disminuyó en un 0.02% con el preparado aspártico y no hubo diferencia en la incidencia de episodios de hipoglucemia entre ambos compuestos. Sin embargo, en respuesta al cuestionario de satisfacción con el tratamiento de la diabetes, los pacientes percibían como más flexible y con un menor riesgo de hipoglucemias al tratamiento con la insulina aspártica. Otros estudios (algunos realizados en niños) mostraron una preferencia personal similar por los AIAR por sobre la IHNM, a pesar de las escasas diferencias en la eficacia y el perfil de seguridad entre los compuestos.
Al medirse los cambios en la calidad de vida, se encontró que las diferencias entre los análogos y la insulina humana eran menos aparentes que cuando se evaluó la satisfacción con el tratamiento. En una investigación que incluyó a 424 pacientes diabéticos tipo 1 tratados con insulina aspártica o con IHNM se encontró una mejora significativa en el puntaje de la escala de calidad de vida específica para la diabetes con respecto a las restricciones dietarias en los individuos tratados con el preparado de acción rápida.
La calidad de vida se ve particularmente mejorada cuando el esquema terapéutico consiste en la administración de un AIRA con las comidas y una insulina de acción prolongada de forma basal. En un ensayo con grupos cruzados del cual participaron 56 pacientes diabéticos tipo 1, los participantes fueron divididos aleatoriamente en dos grupos. En el primero, los pacientes recibían insulina glargina por las tardes e insulina lispro con las comidas. En el otro grupo, recibían insulina IHNM una o dos veces al día e insulina humana con las comidas. Luego de 32 semanas, el puntaje de calidad de vida medido según el cuestionario Audit of Diabetes Dependant Quality of Life, mostró un aumento significativo durante el tratamiento con análogos, mientras que se mantuvo igual para el tratamiento con la insulina humana. La satisfacción con el tratamiento fue también mayor para el primer grupo, con una diferencia de puntaje según el Diabetes Treatment Satisfaction Questionnaire con el segundo grupo de 8.6 puntos.

Actividad mitogénica

Estudios de laboratorio realizados con los preparados de acción rápida mostraron que estos compuestos producen efectos moleculares y biológicos similares a los de la insulina humana. De esta manera, los AIAR presentan una afinidad por el receptor del factor de crecimiento tipo 1 similar a la insulina y una capacidad para estimular la mitogénesis que no difieren de la que presenta la insulina humana. No se encontró un mayor riesgo de desarrollar neoplasias con los AIAR que con la IHNM.

Conclusiones

Resulta claro que los AIAR presentan un perfil FC y FD superior al de la IHNM para lograr un control de las variaciones glucémicas posprandiales. En los ensayos clínicos realizados a corto y mediano plazo, esto se traduce como una menor incidencia de hipoglucemias en los pacientes con diabetes tipo 1. Por otro lado, los logros en términos de un control total de la glucemia, medido por la HbA1c, resultaron más difíciles de determinar, posiblemente debido a una mejora en el control de las hipoglucemias nocturnas. Cuando los AIAR se utilizan en combinación con análogos de acción prolongada en pacientes diabéticos tipo 1, los logros en el control general de la glucemia y en la prevención de los episodios de hipoglucemia resultan más aparentes. La superioridad de los AIAR en lo que respecta a la calidad de vida y la satisfacción con el tratamiento resultó muy clara, quizás debido a la conveniencia que implica su aplicación inmediatamente previa a las comidas o de forma posprandial.
Los perfiles FC y FD resultan similares entre los tres AIAR, aunque la insulina glulisina demostró un comienzo de acción más temprano. De cualquier forma, esto último no demostró tener implicancias clínicas significativas.
En las normativas de terapéutica basadas en la evidencia, los AIAR son recomendados en combinación con análogos de acción prolongada en el tratamiento de la diabetes de tipo 1. En pacientes diabéticos de tipo 2, los AIAR presentaron un menor riesgo de provocar episodios de hipoglucemia que la IHNM. Por este motivo, deberían ser recomendados en aquellos pacientes en los cuales el tratamiento con preparados de insulina humana se asocia con episodios de hipoglucemia.
Los riesgos de que existan otras diferencias en el perfil de seguridad entre los preparados de acción rápida y los de insulina humana parecerían ser bajos. Los preparados lispro, aspártica y la insulina humana corresponden a la categoría B en cuanto a su embriotoxicidad. La insulina glulisina corresponde a la categoría C.

Ref : ENDO, FARMA.

Especialidad: Bibliografía - Endocrinología - Farmacología