Farmacocinética y Farmacodinamia del Fimasartán

• AUTOR : Sin autores listados
• TITULO ORIGINAL : Fimasartan
• CITA : American Journal of Cardiovascular Drugs 11(4):249-252, 2011
• MICRO : En esta reseña se analizan las pruebas científicas disponibles, así como la farmacocinética y farmacodinamia del fimasartán. 

Introducción

El fimasartán es un antagonista del receptor de angiotensina II, selectivo para el subtipo AT1, elaborado para ser administrado por vía oral en el tratamiento de la hipertensión y aprobado recientemente en Corea del Sur. Este fármaco se evaluó en 3 estudios clínicos en fase III solo o en combinación con hidroclorotiazida. En esta reseña se analizan las pruebas científicas disponibles; así como la farmacocinética y farmacodinamia del fimasartán.

Estudios clínicos

El fimasartán fue aprobado para el tratamiento de la hipertensión en Corea del Sur en septiembre de 2010 y para su comercialización a partir de marzo de 2011.

Uno de los ensayos en fase III, aleatorizado, a doble ciego, controlado con candesartán y de grupos paralelos evaluó la seguridad y eficacia antihipertensiva del fimasartán en aproximadamente 288 pacientes con hipertensión esencial en Corea del Sur.

Otro de los estudios, también en fase III, aleatorizado, a doble ciego, controlado por losartán, de grupos paralelos y de titulación de dosis evaluó la seguridad y eficacia del fimasartán entre 60 y 120 mg una vez por día en 506 individuos con hipertensión esencial leve a moderada en Corea del Sur.

El último ensayo en fase III, aleatorizado, a doble ciego examinó la terapia combinada con hidroclorotiazida y fimasartán comparada con fimasartán solo en el tratamiento de la hipertensión esencial durante 4 semanas en 250 pacientes también de Corea del Sur.

Está planificado un estudio en fase II/II para 2011-2012 con la terapia combinada entre fimasartán y un bloqueante de los canales de calcio.

Previamente, se realizaron estudios en fase II, aleatorizados, a doble ciego, controlados con placebo y de grupos paralelos en pacientes con hipertensión esencial, a fin de evaluar la seguridad, eficacia y perfiles farmacodinámicos y farmacocinéticos del fimarsartán entre 20 y 240 mg por día durante 4 u 8 semanas (n = 256). También, en un ensayo en fase II en 92 personas con hipertensión leve a moderada, se evaluó la eficacia del fimasartán a 60 mg y 120 mg comparado con valsartán a 80 mg durante 24 horas.

Están en ejecución investigaciones en fase I para determinar y comparar la seguridad y farmacocinética de una única dosis de fimasartán a 120 mg en voluntarios sanos y en pacientes con insuficiencia renal o hepática. Se completaron estudios en fase I sobre las interacciones medicamentosas con fármacos utilizados frecuentemente, como hidroclorotiazida, digoxina, atorvastatín, amlodipina, ketoconazol, rifampicina y warfarina en voluntarios sanos del sexo masculino; así como con los efectos de los alimentos. Por último, se demostró que las dosis de fimasartán entre 20 mg y 480 mg administradas por vía oral fueron seguras y bien toleradas en estudios en fase I con dosis únicas y múltiples en voluntarios sanos en el Reino Unido.

Farmacocinética

Dosis únicas de fimasartán entre 20 mg y 480 mg se absorbieron rápidamente y mostraron una distribución multifásica luego de su administración en 40 voluntarios sanos. La vida media fue de 6 a 16 horas. La exposición sistémica fue proporcional a la dosis y no difirió especialmente con los alimentos. La excreción urinaria fue baja, lo cual indica que no hay eliminación renal.

El fimasartán a 120 mg o 360 mg se absorbió rápidamente y también mostró una distribución multifásica luego de la administración de dosis múltiples una vez por día durante 7 días en 8 voluntarios sanos en un estudio en fase I. Para ambas dosis, el estado de meseta se alcanzó luego de la tercera dosis. La exposición sistémica fue proporcional a la dosis en los días 1 y 7. En este caso, la excreción urinaria también fue baja, indicador de ausencia de eliminación renal.

Efectos adversos

Dosis únicas de fimasartán entre 20 mg y 480 mg fueron generalmente bien toleradas en 40 voluntarios sanos.

El fimasartán a 120 mg, pero no a 360 mg, fue generalmente bien tolerado después de la administración de dosis múltiples una vez por día durante 7 días en 8 voluntarios sanos en un estudio en fase I. La dosis más alta se asoció con un aumento en la incidencia de hipotensión arterial o mareos por causa postural. 

Interacciones medicamentosas

Los índices medios geométricos para el área bajo la curva y la concentración máxima fueron de 0.88-1.19, tanto para fimasartán como para hidroclorotiazida, lo que hace presumir interacciones mutuas en un ensayo de tipo abierto, de dosis múltiples en 34 voluntarios sanos; con una gran variación farmacocinética entre individuos.

La coadministración de fimasartán a 120 mg por día y amlodipina a 10 mg por día no produjo cambios clínicamente relevantes en la exposición sistémica de ambos fármacos en un estudio cruzado, de dosis múltiples en 20 voluntarios sanos de sexo masculino. 

Farmacodinamia

El fimasartán administrado como dosis únicas entre 20 mg y 480 mg se asoció con aumentos independientes de la dosis en la actividad de renina plasmática y la angiotensina I y II en 40 voluntarios sanos de sexo masculino participantes de un ensayo en fase I. Los incrementos máximos se observaron de 6 a 8 horas después de la dosis y permanecieron hasta 48 horas. No se observaron cambios relacionados con el tratamiento en la enzima convertidora de angiotensina o la aldosterona.

El fimasartán administrado en dosis múltiples de 120 mg o 360 mg una vez por día durante 7 días a 8 voluntarios sanos también se asoció con incrementos independientes de la dosis en la actividad de renina plasmática y la angiotensina II, según un estudio en fase I. Los aumentos máximos se observaron de 6 a 8 horas luego de la dosis y permanecieron hasta 24 horas. Tampoco se demostraron cambios vinculados con el tratamiento en la enzima convertidora de angiotensina o la aldosterona.

Conclusiones

Según los datos de las investigaciones preclínicas realizadas en ratas normotensas, el fimasartán inhibió la respuesta presora inducida por angiotensina. En ratas con hipertensión renovascular con actividad de renina plasmática aumentada, el fimasartán disminuyó la presión arterial de modo dependiente de la dosis. El efecto antihipertensivo alcanzó su máximo de 6 a 8 horas luego de la dosis y se sostuvo durante 24 horas. En ratas con hipertensión espontánea y actividad de renina plasmática normal, la dosificación crónica con fimasartán produjo efectos antihipertensivos.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología