Farmacocinética y Tolerabilidad de una Nueva Formulación de Mesalazina de Liberación Prolongada en Pacientes Sanos

• TITULO : Farmacocinética y Tolerabilidad de una Nueva Formulación de Mesalazina de Liberación Prolongada en Pacientes Sanos
• AUTOR : Brunner M, Assandri R, Müller M y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Gastrointestinal Transit and 5-ASA Release From a New Mesalazine Extended-Release Formulation
• CITA : Alimentary Pharmacology & Therapeutics 17(3): 395-402, Feb 2003
• MICRO :Se describe el análisis de la farmacocinética de un compuesto de liberación prolongada de mesalazina, en el que se observó liberación continua, principalmente en el colon con respecto al intestino delgado, con escasa absorción sistémica y buena tolerabilidad.

Introducción y Objetivos

La mesalazina, o ácido 5-aminosalicílico, es usada habitualmente en el tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal. Su mecanismo de acción se lleva a cabo a nivel luminal luego de ser absorbido por la mucosa del colon y el íleon. En la mayoría de las formulaciones estándares o de liberación prolongada, la mesalazina se absorbe casi en forma completa en el intestino delgado, luego de lo cual sólo un pequeño remanente llega al sitio de acción. Recientemente se ha creado una formulación de mesalazina de liberación prolongada con una estructura multicapa (multi-matrix, MMX) que permite una liberación progresiva y homogénea del fármaco en la región colónica.

La adición de radioisótopos al medicamento, sumado a la determinación de sus niveles plasmáticos y urinarios, permite establecer con precisión el tránsito, la liberación y la absorción de la mesalazina luego de su ingestión oral.

El presente estudio expone el resultado de dos trabajos, ambos realizados en 12 voluntarios sanos: en el primero, un estudio de gammagrafía intestinal luego de una sola dosis de mesalazina MMX, que permitió determinar el tránsito y la absorción del fármaco; el segundo, con múltiples dosis, que permitió evaluar la farmacocinética plasmática, la excreción urinaria y el perfil de seguridad de la mesalazina.

Material y Métodos

Los pacientes del primer estudio tuvieron, en promedio, una edad de 28.5 años, 76 kg de peso y 182 cm de estatura. En el segundo estudio, los valores respectivos fueron de 28 años, 70 kg y 177 cm. Todos los pacientes incluidos fueron analizados en detalle con el fin de comprobar su buen estado de salud; no se incluyeron los individuos que hubieran recibido alguna medicación en las dos semanas previas o hubieran sido expuestos a radiación en los 6 meses previos.

En el primer estudio, los pacientes, en ayunas, recibieron 1200 mg de mesalazina MMX, a la que se agregó 10 mg de 152Sm2O3, el cual fue transformado en su isótopo radiactivo, 153Sm, por activación neutrónica. Se realizó luego la gammagrafía intestinal a los 3 minutos y luego cada media hora por las primeras 16 horas, con otro estudio a las 24 horas. Se tomaron también muestras de sangre y se efectuaron determinaciones en orina a intervalos predeterminados.

En el segundo estudio, los pacientes fueron ingresados la tarde anterior al inicio y hospitalizados hasta el día 10. La medicación fue administrada en dosis de 1200 mg dos veces al día, por 7 días. Se tomaron muestras de sangre y orina a intervalos determinados, desde el comienzo y hasta 3 días después de la última dosis.

En la gammagrafía se determinaron el tiempo de vaciado gástrico; el tiempo de llegada al intestino delgado, al ileon, al colon; el tiempo hasta el inicio de la desintegración de los comprimidos; y el tiempo de tránsito colónico.

Se realizó, asimismo, el control de signos vitales, electrocardiograma, análisis de rutina en sangre y orina y monitorización de efectos adversos.

Resultados

El estudio de gammagrafía intestinal permitió determinar el tiempo promedio de vaciamiento gástrico (0.4 ± 0.4 hs) y la llegada al intestino delgado y al íleon (a las 0.8 ± 0.5 hs y 4 ± 1 hs respectivamente). Al alcanzar el colon, la tableta comenzó a disolverse, con un tiempo promedio de inicio de desintegración de 6.9 horas. Luego de comenzada su disolución, se observó una estela de radioactividad a medida que la tableta fue progresando por el colon, probablemente secundaria a una liberación progresiva y homogénea de la mesalazina en la pared colónica. Sin embargo, la determinación plasmática y urinaria permitió detectar la absorción de la mesalazina en el intestino delgado y el íleon, antes de que la desintegración de la tableta fuera notoria en la gammagrafía. De hecho, la máxima concentración plasmática promedio fue detectada en el momento en que la tableta se encontraba en la región ileocecal (a las 8.3 ± 6.2 hs). La absorción relativa promedio en el colon fue del 80.1%, mientras que el 19.9% restante fue absorbido en el intestino delgado y el íleon.

En el segundo estudio, la determinación plasmática permitió detectar una concentración estable de mesalazina después de 4 a 5 días de iniciada su administración. La mesalazina fue detectada en plasma hasta tres días después de la última dosis. No se observaron efectos adversos significativos, cambios en los signos vitales o alteraciones en el resto de los parámetros monitorizados. Dos pacientes presentaron efectos adversos leves como dolor abdominal, náuseas y vómitos.

Discusión

El estudio de gammagrafía intestinal y la determinación simultánea en plasma y orina permitió estudiar en detalle la farmacocinética de la mesalazina MMX luego de su ingestión oral. Si bien el inicio de la desintegración fue observada a las 7 horas en el colon ascendente, el inicio de la absorción fue detectada en forma prematura en el intestino delgado. La estela del radiotrazador permitió determinar la liberación y consecuente absorción del fármaco a lo largo de la pared colónica. La concentración plasmática ascendió hasta alcanzar una meseta en el momento de la llegada de la tableta al colon, para luego descender lentamente. El análisis combinado de la gammagrafía y el nivel plasmático permiten establecer la farmacocinética de liberación y absorción de inicio tardío y explican el 80.1% de la absorción colónica, en comparación con el 19.9% del fármaco absorbido en el intestino delgado. El estado de ayuno, determinante para el tiempo de vaciado gástrico, es fundamental también para lograr el patrón farmacocinético observado.

La determinación urinaria permitió detectar una excreción renal del 9%. Este valor es inferior al obtenido en otras investigaciones y resalta la escasa absorción sistémica de la mesalazina MMX, relacionada con el inicio tardío de la desintegración.

En comparación con la dosis única, la administración de mesalazina dos veces al día por 7 días demostró una acumulación por un factor de 6.7. Esta acumulación podría haber sido sobreestimada ya que el seguimiento de los pacientes con dosis única finalizó a las 24 horas, mientras que en el segundo estudio fueron detectados niveles plasmáticos de mesalazina hasta tres días después de la última dosis administrada.

Conclusiones

La mesalazina MMX fue bien tolerada tanto luego de una única toma como después de múltiples tomas. El fármaco fue liberado, en su mayor parte, en forma selectiva en la luz del colon y en forma continua y homogénea luego del inicio de su desintegración, con una absorción sistémica escasa. Estas características farmacocinéticas favorecen su utilidad en el tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal que se presenta a nivel distal.

Especialidad: Bibliografía - Gastroenterología