Farmacogenómica en gastroenterología

• AUTOR : Redal M, Scibona P, Belloso W y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Farmacogenómica de las Enfermedades Gastroenterológicas
• CITA : Acta Gastroenterológica Latinoamericana 42(1):64-72, 2012
• MICRO : La farmacogenómica es útil en algunas áreas de la gastroenterología, tanto para generar una respuesta adecuada como en la prevención de efectos adversos, por lo que se convierte en una herramienta importante para la medicina personalizada.

Introducción

Existen pruebas de que en 30% a 60% de los tratamientos farmacológicos no se produce el efecto terapéutico buscado, y la eficacia de los medicamentos depende de procesos farmacocinéticos, que establecen la cantidad de droga que llegará a la biofase, y farmacodinámicos, relacionados con la interacción entre el fármaco y su sitio de acción. La magnitud de cada proceso es variable entre los distintos individuos, dado que la mayoría de las enzimas involucradas en el transporte y metabolismo y los receptores específicos se expresan en forma diversa, en parte debido al factor genético. Este efecto puede condicionar la aparición o no del resultado pretendido, además de los efectos adversos.

La farmacogenómica se basa en que, en algunos casos, la expresión de estas enzimas se asocia con la presencia de un polimorfismo particular en el gen codificante, y es aquí donde el análisis del genotipo podría permitir la predicción de la respuesta del paciente. Este análisis no explica la totalidad de la variabilidad en la acción del fármaco, por lo que existen factores no genéticos y demográficos que deberán ser evaluados, además de la observación clínica, para definir la elección del fármaco y su dosificación, ideales para cada paciente.

El objetivo de esta revisión fue analizar los principales polimorfismos asociados con la eficacia o toxicidad de fármacos utilizados con frecuencia en gastroenterología.

Genes y polimorfismos

Los niveles de expresión de transportadores, enzimas metabolizadoras y receptores dependen, principalmente, de factores genéticos, como deleciones, inserciones, multiplicaciones o repeticiones de secuencias, pero los más frecuentes y, en general, más estudiados en los análisis farmacogenómicos son los polimorfismos de nucleótido único (single nucleotide polymorphism [SNP]), donde existe un cambio en una única base, en un sitio específico de la secuencia. Si bien existen más de 15 millones de SNP reconocidos, sólo una mínima parte parece tener impacto sobre la respuesta a los fármacos; en muchos de estos casos, los SNP involucrados fueron detectados luego del estudio de individuos con reacciones particulares a algún medicamento.

Se considera que un gen es polimórfico cuando presenta cambios en su secuencia con una frecuencia mayor de 1% en la población, y estas variantes pueden asociarse con una expresión deficitaria o, en algunos casos, elevada de la enzima, transportador o receptor correspondiente.

Enfermedad ulceropéptica y reflujo gastroesofágico

El sistema de metabolismo de fármacos más importante es el sistema enzimático citocromo P450, dentro del cual varias enzimas intervienen en la biotransformación de fármacos. La isoenzima CYP2C19 metaboliza los inhibidores de la bomba de protones (IBP), además de algunos fármacos antidepresivos, el voriconazol, la talidomida y el clopidogrel. Entre el 3% y el 5% de la población caucásica presenta alguna variante en este gen que genera ausencia total de actividad enzimática, mientras que existen otras variantes que llevan a metabolización mucho más rápida de lo normal. Dentro del primer grupo, la genotipificación de dos variantes permite detectar el 85% de los casos de metabolizadores lentos caucásicos (y la adición de dos variantes más, 92%), y cerca del 100% de los asiáticos. Dado que esta enzima genera metabolitos sin actividad antiácida, y la eficacia de estos fármacos depende de la concentración que alcanzan en el plasma, el pH gástrico es significativamente menor entre los metabolizadores rápidos que entre los intermedios o lentos.

Estas diferencias farmacológicas se traducen en variabilidad de los resultados clínicos cuando se utilizan los IBP para el tratamiento de la enfermedad por reflujo gastroesofágico y la erradicación de Helicobacter pylori. Alrededor del 10% de las enfermedades por reflujo son refractarias al tratamiento con estos fármacos, y esto, en parte, se debe a la forma de metabolización, lo que se deduce del hecho de que en los metabolizadores lentos se obtienen tasas de curación más altas. Incluso, se ha observado que, en los metabolizadores rápidos, las irrupciones ácidas nocturnas son más frecuentes, lo que afecta el resultado final del tratamiento. En general, en este tipo de pacientes se suele aumentar la dosis y frecuencia del medicamento.

Además, los metabolizadores lentos y algunos de los intermedios presentan mayor riesgo de hiperplasia de las células similares a enterocromafines, lo que se asoció con la aparición de tumores carcinoides, mayores tasas de anemia megaloblástica por déficit de vitamina B12 debido a la neutralización del pH gástrico, y mayor riesgo de gastritis atrófica.

La supresión de la acidez gástrica es fundamental en la erradicación de Helicobacter pylori junto con los antibióticos, debido a que estabiliza y hace biodisponibles a estos últimos, y genera que el microorganismo entre en fase de crecimiento, donde es más sensible al tratamiento. La administración de dosis habituales de IBP y 500 mg de amoxicilina 4 veces al día por dos semanas permite el 100% de erradicación en los metabolizadores lentos, mientras que los intermedios llegan al 60%, y los rápidos, sólo al 30%. En casos de fracaso del tratamiento, es útil, en ocasiones, aumentar la dosis o reducir el intervalo entre éstas antes de agregar otro antibiótico. La claritromicina tiene un efecto adicional, dado que inhibe a CYP3A4, vía alternativa para el metabolismo de los IBP, por lo que las concentraciones de éstos aumentan.

Enfermedad inflamatoria intestinal

Existen muchos factores que afectan la respuesta al tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal, como gravedad de la enfermedad y sus complicaciones, factores ambientales como el tabaquismo, y factores genéticos. Se estima que entre el 20% y el 95% de la variabilidad en la toxicidad y respuesta podría deberse a polimorfismos, como el de la enzima tiopurina metil transferasa (TMT), que afecta la acción de la azatioprina y la 6 mercaptopurina. Dentro de los pacientes que reciben azatioprina en el tratamiento de estas enfermedades, cerca del 40% no presentan respuesta, y del 10% al 25% deben abandonarlo por reacciones adversas, que se observan en total del 15% al 28% de los pacientes. La toxicidad hematológica sucede del 2% al 9% de los individuos, y puede ser letal. La toxicidad de este fármaco se presenta ante el déficit de TMT, enzima que, en el 90% de los individuos, tiene actividad alta o normal, en 10% es intermedia y en 0.3% es reducida o ausente. Se ha demostrado que existen 4 polimorfismos responsables del 80% al 95% de los casos de actividad intermedia o baja de TMT, y del 80% al 90% de los pacientes que tienen estas variantes deben abandonar el tratamiento por efectos adversos, especialmente neutropenia. Varias normativas a nivel mundial recomiendan evaluar esta enzima antes de comenzar el tratamiento con azatioprina; incluso, se demostró que esta medida es rentable y, en la actualidad, se indica que, ante actividad enzimática baja o intermedia, el tratamiento sea en dosis del 50% de la habitual, y que si la actividad es nula, no se utilice este fármaco.

Síndrome de Gilbert-Meulengracht y hepatitis C

La etiología del síndrome de Gilbert-Meulengracht radica en la variabilidad de las UDP glucuroniltransferasas, enzimas que metabolizan toxinas endógenas y agentes xenobióticos. La enzima UGT1A1 es relevante en el metabolismo de la bilirrubina, y existen muchas variantes descriptas que dan origen a distintos niveles de actividad enzimática. La utilidad clínica de este hallazgo es la capacidad de predicción de toxicidad hematológica grave en esquemas que utilizan el citostático irinotecán a altas dosis, además del riesgo de hiperbilirrubinemia grave en pacientes infectados con VIH tratados con el antirretroviral atazanavir.

El tratamiento actual para la infección por hepatitis C es la combinación de ribavirina con interferón pegilado, pero cerca del 50% de los pacientes no responde al tratamiento. Además de factores como la edad, sexo, genotipo, carga viral y grado de fibrosis hepática, se ha identificado un componente genético, dado por un polimorfismo en el gen de IL28B que codifica el interferón lambda, y cuyas variantes modifican las tasas de respuesta al tratamiento y cronicidad de la enfermedad.

Fármacos antieméticos

Los fármacos antagonistas de los receptores de serotonina tipo 3 son utilizados ampliamente como antieméticos, pero del 20% al 30% de los pacientes no obtienen respuesta satisfactoria a éstos. Dado que son metabolizados por CYP2D6, las variantes polimórficas de esta enzima, que se observan en metabolizadores rápidos, son en parte responsables del fracaso terapéutico. Es posible que otros mecanismos involucrados sean las variaciones en los receptores de la dopamina o de la serotonina. Se ha postulado que CYP2D6 podría estar, incluso, involucrado en la aparición de disquinesias asociadas al consumo de metoclopramida.

Conclusiones

Esta revisión demuestra que, en algunas áreas de tratamiento en gastroenterología, existe demostración de la utilidad de la farmacogenómica, tanto en la dosificación para generar una respuesta adecuada como en la prevención de efectos adversos. La farmacogenómica se convierte así en una herramienta para la medicina clínica personalizada.

Ref : GASTRO, FARMA.

Especialidad: Bibliografía - Farmacología - Gastroenterología