Farmacogenómica y Efectos Adversos Medicamentosos

• TITULO : Farmacogenómica y Efectos Adversos Medicamentosos
• AUTOR : Zhou Z, Chen X, Zhou S
• TITULO ORIGINAL : Clinical Association Between Pharmacogenomics and Adverse Drug Reactions
• CITA : Drugs 75(6): 589-631, Abr 2015
• MICRO : Las variantes genéticas son factores importantes relacionados con la aparición de efectos adversos medicamentosos, especialmente en genes que codifican enzimas que metabolizan fármacos, transportadores u objetivos terapéuticos. La farmacogenómica es una disciplina nueva pero potencialmente útil para explicar el impacto de estas variaciones sobre la respuesta a los fármacos y en ocasiones evitar la aparición de estos efectos adversos.

Introducción

Los efectos adversos medicamentosos (EAM) son una causa importante de preocupación en la práctica clínica y en la industria farmacéutica, puesto que representan parte considerable de la morbimortalidad de los pacientes. En el Reino Unido, hasta el 6.5% de las internaciones se deben a esta causa, y en Japón se estima que un 1.6% de los adultos en tratamiento sufren EAM letales, que un 4.9% presentan EAM que comprometen la vida, y que en un 33% tienen lugar EAM graves. En los Estados Unidos, 6.7% de los pacientes internados sufren EAM graves, de los cuales 0.32% son reacciones letales, y esto representa de la cuarta a la sexta causa de mortalidad. El costo anual de los EAM en ese país es de más de 136 000 millones de dólares. Algunos factores que influyen en la aparición de EAM son el uso concomitante de otros fármacos, el estilo de vida, la edad y la dieta. Existen pruebas de que hay variabilidad genética entre las personas que contribuye considerablemente al riesgo de EAM, por ejemplo en enzimas que metabolizan los fármacos, en transportadores y en objetivos terapéuticos (dado que modifican la farmacocinética y la farmacodinamia de los medicamentos).

La farmacogenómica es la disciplina que estudia cómo diversos factores genéticos afectan la respuesta individual a la farmacoterapia, especialmente con respecto a la asociación entre algunas variantes genéticas y el riesgo de EAM. En los últimos 60 años, la farmacogenómica ha sido aplicada a la identificación de determinantes genéticos de la eficacia de los fármacos, los EAM y las diferencias en la respuesta de los pacientes. La demanda actual para aplicar la farmacogenómica a la predicción de los EAM en la práctica clínica es cada vez mayor, con el fin de evitar estos efectos adversos. La calidad de las pruebas de la asociación entre estas variantes y el riesgo de EAM es variable, y establecer asociaciones significativas requiere pruebas clínicas fuertes e integrales, por lo que comprender la contribución de estas variantes al efecto farmacológico y la aplicación clínica de estos hallazgos representa un gran desafío. El objetivo de la presente revisión es informar sobre las asociaciones establecidas entre variantes genéticas y EAM, y las pruebas clínicas sobre estas asociaciones, además del impacto potencial de la farmacogenómica para mejorar la terapia farmacológica y reducir el riesgo de EAM.

Pruebas clínicas y fuerza de asociación entre las variantes y los riesgos

La aparición de nuevas tecnologías ha acelerado la identificación de biomarcadores farmacogenómicos; varias mutaciones genéticas se asociaron con EAM, y son publicadas regularmente en bases de datos informatizadas especializadas, con una clasificación de seis niveles de fuerza de la evidencia. Estas pruebas se basan en estudios moleculares in vitro y funcionales, así como en ensayos clínicos. Por el momento se han identificado 244 genes importantes relacionados con fármacos, que se han correlacionado con algunos EAM de 176 fármacos utilizados en la práctica clínica, con distintos niveles de evidencia (entre nivel 4, débil, y 1A, fuerte). Estos fármacos son indicados fundamentalmente para tratar el cáncer, para el sistema nervioso central y para el sistema cardiovascular. Existen diez genes relacionados con fármacos con nivel 1A de pruebas clínicas, incluyendo algunos que codifican el gen del regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR), el citocromo P450 2C9, el CYP2C19, el CYP2D6, la deshidrogenasa de dihidropirimidinas, el HLA B, el interferón lambda 3, la familia de transportadores de aniones orgánicos 1B1 (SLCO1B1) y la subunidad 1 del complejo de epóxido reductasa de vitamina K. Seis genes han sido relacionados con funciones farmacológicas con nivel 1B: CYP2C9, CYP2D6, G6PD, la metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR), la proteína transmembrana 43 con el grupo C de complementación del xeroderma pigmentoso y el gen VKORC1. Además, hay 35 genes con nivel de pruebas moderado, 2A o 2B, y para el resto de los genes el nivel de pruebas es por ahora bajo (nivel 3 a 4). La Food and Drug Asministration (FDA) estadounidense publicó una lista de 50 genes que se asocian en forma significativa con variaciones en la respuesta a unos 145 fármacos, y podrían representar biomarcadores farmacogenómicos importantes.

Al menos 28 genes se asociaron con EAM: CFTR, TPMT, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, SLCO1B1, G6PD, HLA B, VKORC1, ALK, BCR/ABL1, BRAF, EGFR, ERBB2/HER2, ESR1, PGR, KRAS, LDLR,NAGS, CPS1, ASS1, OTC, ASL, ABL2, NAT1 (y NAT2), y HLA A. Se considera que las pruebas que respaldan la utilidad clínica de los primeros ocho de estos son de nivel 1A o 1B. Existen discrepancias entre las clasificaciones utilizadas en las bases de datos y en la FDA, y los autores las atribuyen al interés de la segunda organización en utilizar la información farmacogenómica para establecer advertencias en las etiquetas de los medicamentos.

Si bien existen factores no genéticos relacionados con la respuesta a los fármacos, como la edad, la función de varios órganos y las terapias concomitantes, hay factores genéticos claramente involucrados en algunas variaciones en la respuesta o eliminación de fármacos, especialmente cuando implican una función diferente de enzimas que metabolizan fármacos. Las enzimas de este tipo de fase I y II, como el citocromo P450, son responsables de la eliminación del 95% de los que se utilizan clínicamente. Los alelos de hipofunción de CYP2C9 se asociaron con EAM de la warfarina y la fenitoína (como hemorragias y reacciones cutáneas, respectivamente), además de hemorragia gástrica asociada con el consumo de algunos antiinflamatorios no esteroides (celecoxib, diclofenac, ibuprofeno, indometacina, lornoxicam, piroxicam y naproxeno, con odds ratio [OR] de 2.6), y estarían presentes en hasta 18% de las personas de origen caucásico. La función deficiente de CYP2C19 se asoció con cardiotoxicidad grave (incluso trombosis del stent e infarto agudo de miocardio) cuando se administra clopidogrel, mientras que las anomalías en la función de CYP2D6 (presentes en 7% de los europeos occidentales) se relacionaron con cardiotoxicidad, neurotoxicidad o toxicidad gastrointestinal o del aparato respiratorio cuando se administran fármacos como amitriptilina, nortriptilina, codeína, tramadol, tamoxifeno, oxicodona o paroxetina.

Enzimas como la UGT, NAT2 o TPMT también se relacionan con EAM: existen informes sobre la asociación entre las variaciones en el gen UGT1A1 (presentes en el 5% al 15% y en el 10% al 25% de los individuos caucásicos o bien africanos o del sudeste asiático, respectivamente) y efectos adversos gastrointestinales inducidos por irinotecán; variaciones en NAT2 se correlacionaron con EAM por isoniacida, dapsona y sulfonamidas, y variantes en TPMT se asociaron con efectos adversos sobre la hematopoyesis debido a 6 mercaptopurina (utilizada para el tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda).

Las variaciones en las proteínas que transportan fármacos afectan la actividad o el nivel de expresión de estas proteínas, lo que modifica la respuesta a los fármacos y puede generar EAM. Algunos de estos transportadores son la glucoproteína P y los transportadores de solutos; las variantes en el gen que codifica el primero (ABCB1/MDR1) se asociaron con 25% de diferencia en la depuración renal de creatinina y con menor metabolismo de la digoxina (con mayor concentración plasmática). Algunas variaciones en SLCO1B1 se correlacionaron con miopatía inducida por estatinas (con hasta 18% de riesgo de este efecto adverso atribuido a una variación puntual), pero se hallaron también polimorfismos que confieren protección contra estas variantes.

Las variaciones en blancos terapéuticos también podrían tener impacto considerable sobre el efecto de los fármacos y los EAM, especialmente cuando se ven afectadas enzimas en pasos limitantes de algunas vías metabólicas. Se estima que la función terapéutica de hasta el 50% de los fármacos depende de su interacción con receptores de membrana, por lo que las variantes en estos receptores (como en los adrenérgicos beta 2 o los opioides mu) son muchas veces clínicamente relevantes. Existen informes sobre una variante en el receptor de opioides mu, blanco de muchos opioides como la morfina y el fentanilo, que se asocia con menor eficacia y expresión del receptor a nivel molecular, por lo que hay menor efecto de los opioides exógenos. Las mutaciones en el receptor adrenérgico beta 2 se asocian con variaciones en la respuesta de los broncodilatadores beta 2 (además de correlacionarse con los fenotipos de asma y la hiperactividad bronquial).

La MTHFR es una enzima que metaboliza el folato, por lo que su papel en la síntesis de nucleótidos es importante. Se han identificado mutaciones en el gen que codifica esta enzima que se correlacionan con EAM por capecitabina, ciclofosfamida, fluorouracilo y metotrexato (el uso de este último en pacientes con artritis reumatoidea y mutaciones en la enzima se asoció con aumento de transaminasas, estomatitis, náuseas, pérdida de cabello y eritema). Además, un polimorfismo en esta enzima se relacionó con mayores niveles plasmáticos de homocisteína, lo que a su vez se correlacionó con varios efectos adversos. Variantes en DPYD, enzima relacionada con la detoxificación del 5 fluorouracilo, se asociaron con toxicidad grave por este fármaco (mielotoxicidad y alteraciones gastrointestinales o neurológicas) en pacientes con cáncer.

Algunas variaciones en los genes KCNQ1, KCNH2, KCNE1 y KCNE2, que codifican canales iónicos de potasio, y el gen SCN5A, que codifica un canal de sodio, han sido implicadas en el riesgo de arritmias tipo torsades de pointes inducidas por quinidina, claritromicina, cisaprida, sotalol, amiodarona, sulfametozazol, procainamida, oxatomida, mexiletina, terfenadina o dofetilida, por prolongación del intervalo QT. Los estudios de asociación del genoma completo han ayudado a la identificación de nuevos polimorfismos relacionados con EAM, pero su interpretación es compleja y se sugiere su confirmación en estudios independientes. El hallazgo de correlaciones con alto OR es indicativo de que existe asociación fuerte entre las variantes y el fenotipo, e indica que esos marcadores son probablemente útiles en la clínica. Recientemente se identificaron relaciones entre polimorfismos en ADAM22 y lesiones cutáneas inducidas por lamotrigina, variaciones en CYP2C8 y osteonecrosis de la mandíbula inducida por bisfosfonatos y polimorfismos en TCL1A y efectos adversos musculoesqueléticos por inhibidores de la aromatasa en mujeres con cáncer de mama. Existen pruebas de que el riesgo de efectos adversos inducidos por antidepresivos es mayor en individuos con mutaciones enSACM1L, MAGI2, DTWD1, WDFY4 o CHL1.

Conclusiones

Los autores concluyen que los EAM son un problema importante de la farmacoterapia, y representan un gasto económico importante a nivel individual, de la comunidad y de la sociedad. Las variantes genéticas son factores importantes relacionados con la aparición de EAM clínicos, especialmente en genes que codifican enzimas que metabolizan fármacos, transportadores u objetivos terapéuticos. La farmacogenómica es una disciplina nueva pero potencialmente útil para explicar el impacto de estas variaciones sobre la respuesta a los fármacos y en ocasiones evitar la aparición de EAM.

Especialidad: Bibliografía - Farmacología