Farmacología del Torcetrapib

• TITULO ORIGINAL : On – and Off-Target Pharmacology of Torcetrapib: Current Understanding and Implications for the Structure Activity Relationships (SAR), Discovery and Development of Cholesteryl Ester-Transfer Protein (CETP) Inhibitors
• AUTOR : Johns D, Duffy J, Forrest M
• CITA : Drugs 72(4):491-507, 2012
• MICRO : A pesar de que la inhibición de la proteína transportadora de ésteres de colesterol aumenta el nivel de colesterol asociado a lipoproteínas de alta densidad, varios ensayos clínicos demostraron que el torcetrapib incrementa la presión arterial y las tasas de morbimortalidad. Otros inhibidores no presentan estos efectos adversos, por lo que podrían ser alternativas para el tratamiento de la enfermedad cardiovascular.

Introducción

La enfermedad cardiovascular representa una causa frecuente de morbimortalidad en todo el mundo, y las estatinas, inhibidores de la hidrometilglutaril CoA reductasa, actúan en forma parcial sobre esta enfermedad, mediante la reducción de los niveles circulantes de colesterol asociado a lipoproteínas de baja densidad (LDLc), además de otros efectos, como la disminución de la proteína C-reactiva. La inhibición farmacológica de la proteína transportadora de ésteres de colesterol (CETP, por sus siglas en inglés) incrementa los niveles de colesterol asociado a lipoproteínas de alta densidad (HDLc). El torcetrapib es el primer inhibidor de la CETP eficaz en el incremento del HDLc, y posteriormente se comprobó la utilidad del dalcetrapib y el evacetrapib. Sin embargo, en el ensayo ILLUMINATE, se detectó aumento de la morbimortalidad asociado con el torcetrapib, por lo que el presente estudio tiene como objetivo revisar el mecanismo por el que estos fármacos incrementan el HDLc, y su información farmacológica, tanto preclínica como clínica.

Varios estudios demostraron la correlación inversa entre los niveles de HDLc y el riesgo cardiovascular, pero gran parte de la variabilidad en estos niveles depende de factores genéticos. Existen pruebas de que los fenotipos que presentan menor actividad de CETP se asocian con aumento del HDLc y menor riesgo de enfermedad coronaria (hazard ratio de 0.72 según un metanálisis sobre 113 833 individuos). Se postuló que el efecto protector del HDLc estaría mediado por el transporte inverso de colesterol, la protección contra el estrés oxidativo y la inflamación, y la promoción de la función endotelial. Se desconoce en detalle el efecto de la inhibición de la CETP sobre la función de la partícula de HDLc, pero parece aumentar la capacidad de flujo del colesterol por parte de los macrófagos, posiblemente por mayor contenido de apolipoproteína E (ApoE) y colesterol-lecitina aciltransferasa. Sin embargo, en estudios con animales se demostró que la CETP es necesaria también para la protección contra la aterosclerosis, en parte por promoción del transporte inverso del colesterol mediante el receptor de LDL.

Experiencia clínica con torcetrapib

Los estudios iniciales con torcetrapib revelaron que este producía aumento del HDLc en forma dependiente de la dosis, además de reducir el LDLc, tanto en voluntarios sanos como en individuos con niveles bajos de HDLc. Este efecto se observó tanto en monoterapia como en combinación con atorvastatina, pero en algunos sujetos generó aumento de la presión arterial sistólica y diastólica. En estudios posteriores no se detectaron diferencias significativas en la reducción del ateroma (a excepción de algunos casos, donde el aumento del HDLc fue considerable) o en el cambio en el espesor de la íntima carotídea, cuando el torcetrapib fue utilizado junto con la estatina, en comparación con la administración de ésta únicamente. Sin embargo, la reducción del volumen de ateroma era mayor de la esperada por el cambio en LDLc cuando se utilizaba torcetrapib, a diferencia de la producida por la atorvastatina, que sí se correlacionaba con este efecto.

Algunos de los estudios informaron aumento de la frecuencia de eventos cardiovasculares, y de mortalidad de origen no cardiovascular asociados con el tratamiento con torcetrapib. En tres investigaciones se detectó mayor activación de los receptores de mineralocorticoides en los grupos que recibieron torcetrapib, de manera independiente de la inhibición de CETP, y se postuló que éste sería el mecanismo por el que se produce el aumento en la presión arterial. En un estudio en fase III se observó que la frecuencia de este efecto adverso era menor con el anacetrapib, inhibidor más nuevo, y su eficacia para modificar los lípidos plasmáticos fue igual o superior.

El mayor aumento de la presión arterial en los individuos tratados con torcetrapib se observó en quienes tenían niveles basales más bajos. Se postuló que el exceso de mineralocorticoides (asociado o no asociado con aumento en la presión arterial), además de los mayores niveles de cortisol, que habrían reducido la inmunidad, podrían haber contribuido a la mayor mortalidad y tasa de eventos cardiovasculares, lo que en conjunto enmascararía el efecto beneficioso del fármaco. Otra proteína involucrada fue la ubaína endógena suprarrenal, que podría ser estimulada por el torcetrapib, lo que favorecería aun más el aumento en la presión arterial.

Estudios preclínicos con torcetrapib

En estudios con animales ya se había observado la capacidad del torcetrapib para elevar la presión arterial, incluso en especies que no expresan CETP, como ratones, ratas y perros. Algunas vías que fueron excluidas de la etiología de este fenómeno fueron la adrenérgica, la colinérgica, la dependiente de angiotensina, los tromboxanos, los receptores de endotelinas, la sintasa de óxido nítrico y la quinasa rho. El bloqueo de canales de calcio tipo L mediante nifedipina provocó antagonismo sobre la elevación de la presión por parte de un análogo del torcetrapib, pero el efecto de la nifedipina es poco específico, por lo que no colaboró con la clarificación del mecanismo de acción del torcetrapib sobre la presión arterial. Tampoco existe información suficiente sobre si el fármaco es capaz de elevar la presión arterial en forma crónica en animales.

A nivel de las glándulas suprarrenales, el medicamento aumentó la secreción de aldosterona y corticosterona en ratas, y la de aldosterona en monos. Sin embargo, se demostró que el efecto sobre la presión arterial no dependía de la aldosterona ni del eje renina-angiotensina, pero sí de la presencia de función suprarrenal intacta. Se postuló que el aumento de la presión arterial por parte del fármaco podría ser secundario a una interacción entre éste y las glándulas suprarrenales, que liberarían un mediador vasoactivo diferente de los esteroides suprarrenales clásicos, posiblemente relacionado con la ubaína endógena. El anacetrapib no demostró tener actividad sobre la presión arterial en animales, y ni este medicamento ni el dalcetrapib o el evacetrapib elevan la aldosterona, incluso en dosis máximas.

Estudios clínicos con inhibidores de CETP

A pesar de los resultados desalentadores de los ensayos clínicos con torcetrapib en cuanto a su capacidad para mejorar la aterosclerosis y reducir el espesor de la íntima carotídea, existe gran interés en nuevos inhibidores de la CETP como el dalcetrapib, el anacetrapib y el evacetrapib. En ensayos en fase III, estos fármacos demostraron gran efecto sobre los niveles de HDLc y LDLc, que aumentan y se reducen, respectivamente, en forma proporcional.

Ninguno de estos medicamentos tuvo efecto significativo, cuando se utilizaron en monoterapia, sobre los valores de proteína C-reactiva, pero en presencia de una estatina u otro agente capaz de reducir el LDLc produjeron mayor supresión de esta proteína que el otro medicamento en monoterapia. Luego de 76 semanas de tratamiento con anacetrapib, o de 48 semanas con dalcetrapib, no se observó efecto alguno sobre la presión arterial, a diferencia de los hallazgos previos con torcetrapib. La combinación de dalcetrapib con agentes reductores de LDLc generó además mejoría en los índices de inflamación vascular.

Conclusiones

Existen pruebas abundantes que respaldan la utilización de inhibidores de la CETP para elevar los niveles plasmáticos de HDLc como alternativa en el tratamiento de la enfermedad cardiovascular aterosclerótica. Sin embargo, los estudios preclínicos sugieren que la CETP tiene un papel de protección contra la formación de ateroma, por lo que no se recomendaría su inhibición. Los ensayos realizados sobre el torcetrapib revelaron propiedades farmacológicas adicionales del fármaco que impidieron establecer en forma definitiva su eficacia clínica. Sin embargo, existen inhibidores alterativos, como el dalcetrapib, el anacetrapib y el evacetrapib, que no presentan los efectos adversos del torcetrapib sobre la presión arterial, y podrían demostrar el impacto beneficioso de la inhibición de la CETP sobre la progresión de la enfermedad cardiovascular aterosclerótica.

 

Ref : FARMA, CARDIO.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología - Farmacología