Farmacología y Utilidad Diagnóstica de los Péptidos Natriuréticos

• TITULO : Farmacología y Utilidad Diagnóstica de los Péptidos Natriuréticos
• AUTOR : Rubattu S, Triposkiadis F
• TITULO ORIGINAL : Resetting the Neurohormonal Balance in Heart Failure (HF): The Relevance of the Natriuretic Peptide (NP) System to the Clinical Management of Patients with HF
• CITA : Heart failure reviews 22(3):279-288, May 2017
• MICRO : Los péptidos natriuréticos son una familia de proteínas que cumplen funciones importantes en la homeostasis cardiovascular, como la inducción de la diuresis y la natriuresis, la vasodilatación y la inhibición del sistema renina-angiotensina-aldosterona.

Introducción

La insuficiencia cardíaca (IC) es un síndrome clínico de naturaleza compleja que cursa con una disfunción progresiva del ventrículo izquierdo y trastornos hemodinámicos. Tiene un impacto significativamente negativo sobre la morbimortalidad y son necesarias nuevas terapias para mejorar estos resultados.

Su fisiopatología involucra la activación del sistema nervioso simpático (SNS) y del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) para mantener el gasto cardiaco y la perfusión de los órganos. Sin embargo, la activación permanente de estos 2 sistemas fisiológicos es perjudicial a largo plazo.

Los péptidos natriuréticos (PN) son una familia de proteínas relacionadas estructuralmente; sus representantes más conocidos son el péptido natriurético auricular (PNA), el péptido natriurético de tipo B (PNB) y el péptido natriurético de tipo C (PNC). Son secretados como respuesta a la deformación de la pared del miocardio y se oponen a la acción de los sistemas citados al provocar diuresis, natriuresis, vasodilatación e inhibición del SRAA mediante la unión a receptores específicos. Son degradados por proteasas específicas, como la neprilisina, y eliminados por excreción urinaria.

Se observó que en los pacientes con IC el procesamiento de los PN es defectuoso y que se produce una resistencia a su acción.

Esta revisión indaga sobre el papel de estas moléculas en el manejo de la IC, tanto con fines diagnósticos y pronósticos como por su utilidad para orientar el tratamiento. También se menciona la farmacología del sistema de PN en esta patología.

Péptidos natriuréticos y su valor diagnóstico

En los pacientes con IC, las guías clínicas actuales recomiendan el análisis del PNB y su precursor proPNB N-terminal (PPNBNT) para confirmar el diagnóstico, debido a que los niveles de estas proteínas se encuentran elevados en los pacientes que padecen esta enfermedad, aunque su nivel plasmático también se ve afectado por la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI), la edad, el sexo, la función renal, los niveles de sodio, el índice de masa corporal (IMC) y otras comorbilidades. En particular, la FEVI afecta el valor diagnóstico de estos marcadores en los pacientes con FEVI preservada, aunque algunas patologías asociadas con esta afección también pueden provocar el aumento de PNB y PPNBNT, como la fibrilación auricular y la insuficiencia renal. La obesidad, en cambio, provoca una disminución de estas proteínas.

La presencia de niveles elevados de PNB y PPNBNT se asocia con un pronóstico poco favorable en cuanto a la mortalidad y la reinternación en los pacientes con FEVI reducida y conservada. Además, los valores de PPNBNT son un marcador de IC aguda y predictores de mortalidad por cualquier causa, en tanto que un nivel disminuido se asocia con una mortalidad cardiovascular reducida, baja tendencia a requerir una segunda hospitalización y de mortalidad por cualquier causa.

Es factible emplear una estrategia basada en PNB y PPNBNT en los pacientes con IC, aunque los estudios clínicos diseñados con este propósito tuvieron tamaños de muestra pequeños y sus resultados son controvertidos. Además, incorporaron solo a pacientes con FEVI preservada. A pesar de estos datos, para las asociaciones de cardiología más reconocidas estos marcadores son útiles.

PPNBNT sería superior a PNB para la detección y la evaluación de la IC. En estudios que evaluaron el resultado de una terapia basada en el valsartán en pacientes con IC, ambos péptidos tuvieron valor predictivo para mortalidad por cualquier causa, mortalidad, morbilidad y hospitalización, aunque el precursor tuvo un mejor valor que la molécula final, probablemente debido a su mayor vida media y a su menor variabilidad. Por esta razón, se considera que PPNBNT es mejor marcador de deformación de la pared ventricular que PNB.

Respecto del PNA y su precursor proPNA N-terminal (PPNANT), sus valores se incrementan cerca de 10 veces menos que los del PNB y se considera un marcador de deformación del miocardio tardía. Se ha evaluado el valor diagnóstico de PPNANT medial, pero los estudios recientes mostraron que tendría igual eficacia que PNB y sus precursores, y la evidencia todavía es discutida. Podría emplearse de manera conjunta con otros péptidos natriuréticos.

Es importante tener en cuenta que PNA es un marcador del tamaño auricular y un factor predictivo de mortalidad a largo plazo, aunque su utilidad diagnóstica aún se desconoce.

No se ha establecido el papel del PNC en la IC.

Farmacología de los PN

La ularitida es una forma sintética de la urodilatina, un PN de secreción renal. Los estudios recientes señalan que podría emplearse en el tratamiento de la IC aguda. ya que se encontró una asociación entre la administración de este fármaco y una menor tasa de empeoramiento de los eventos cardiovasculares, aunque no se observó una diferencia entre el grupo tratado con el fármaco y el grupo asignado a placebo en la mortalidad cardiovascular a los 15 meses, la mortalidad por cualquier causa ni las rehospitalizaciones a los 30 días.

La cenderitida es un péptido quimérico elaborado a partir de PNC y una proteína aislada del veneno de serpiente que podría tener efectos beneficiosos para el riñón. Se encuentra en evaluación en diversos estudios clínicos.

Inhibición de la neprilisina como blanco terapéutico

En la IC puede haber defectos en la síntesis y el procesamiento de PN y también resistencia por parte de sus receptores. En estos pacientes se observaron concentraciones altas de neprilisina circulante; este parámetro bioquímico se asocia con muerte por causas cardiovasculares, hospitalización por IC y muerte por cualquier causa. La inhibición de esta enzima incrementa los niveles de PN circulantes y aumentaría sus efectos beneficiosos, aunque tiene otros efectos fisiológicos relacionados con la hidrólisis de la angiotensina I y II. Generar un efecto inhibitorio sobre este blanco terapéutico incrementaría no solo los PN sino también la angiotensina II, lo que contrarrestaría cualquier beneficio; los inhibidores no específicos estudiados no fueron eficaces. Tal es el caso del omapatrilat, que demostró tener efectos adversos relacionados con la aparición de angioedema.

A tal fin se elaboró el sacubitril/valsartán, una molécula quimérica que contiene los componentes del valsartán, un bloqueante del receptor de angiotensina y del sacubitril, un inhibidor de la neprilisina, a fin de disminuir este efecto adverso. Los estudios clínicos recientes indican que este fármaco tiene una eficacia mayor que el enalapril sobre la mortalidad cardiovascular en los pacientes con FEVI reducida sin efectos adversos de consideración y fue aprobado para su uso en pacientes con esta patología en Estados Unidos y Europa.

Cabe recordar que este fármaco produce un aumento de la excreción urinaria de guanosina-monofosfato cíclico (cGMP) y PNB en comparación con el enalapril. Los pacientes que lo recibieron tuvieron niveles reducidos de PPNBNT al mes y a los 8 meses en comparación con el enalapril, lo que indica una menor deformación de la pared muscular cardíaca. Esto da idea de que PPNBNT contribuye a evaluar el pronóstico y la estratificación del riesgo y proporciona así un parámetro para los enfoques terapéuticos de la enfermedad.

Integración de los PN en la práctica clínica

Los PN son uno de los marcadores bioquímicos claves para el diagnóstico y el pronóstico de los pacientes con IC aguda y crónica; en el primer caso, se los emplea para descartar esta condición en pacientes con disnea aguda. Sus valores límites son 100 ng/mL para PNB, 300 ng/mL para PPNBNT y 120 pmol/L para PPNANT; todos estos péptidos tienen un valor predictivo elevado. Sin embargo, deben considerarse todos los factores fisiológicos y las comorbilidades antes mencionadas para interpretar correctamente los resultados; además, la introducción de un fármaco como sacubitril/valsartán agrega una variable extra. Sin embargo, la utilidad diagnóstica de PNB no estaría perjudicada en los pacientes con disnea aguda tratados con este fármaco; para la IC crónica sería necesario emplear PPNBNT, ya que este precursor no es metabolizado por la neprilisina. También es necesario evaluar algunos marcadores de función, como troponina y ST2, junto con las imágenes ecocardiográficas para integrar la información y llegar a un diagnóstico correcto.

En conclusión, los PN tienen numerosos efectos beneficiosos en los pacientes con IC, como estimulación de la diuresis y la natriuresis y de la vasorrelajación, además de contrarrestar los efectos de SRAA y SNS. Sin embargo, este trastorno se asocia con un procesamiento incorrecto de estas proteínas y con la aparición de resistencia. El empleo de moléculas con acción bloqueante del receptor de AT1 e inhibición de la neprilisina incrementa los niveles de PNB y disminuye los de PPNBNT, con una mejora significativa en los resultados de los pacientes con FEVI reducida y disminución de la mortalidad cardiovascular. Son necesarios más estudios para conocer la función de estas proteínas como marcadores en la IC.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología - Clínica Médica