Fármacos Agonistas de la Melatonina como Opciones Terapéuticas para el Insomnio y la Depresión

• AUTOR : Spadoni G, Bedini A, Mor M
• TITULO ORIGINAL : Melatonin Receptor Agonists: New Options for Insomnia and Depression Treatment
• CITA : CNS Neuroscience & Therapeutics 17(6):733-741, 2011
• MICRO : Entre las acciones terapéuticas de la melatonina, se destaca su uso para el tratamiento del insomnio, de los trastornos del sueño del ritmo circadiano y la depresión.

Introducción

La melatonina (MLT) es la principal sustancia biológica secretada por la glándula pineal, su biosíntesis consta de múltiples pasos. La producción de MLT tiene un ritmo circadiano con bajos niveles de circulación durante el día y altas concentraciones plasmáticas durante la noche. El núcleo supraquiasmático (NSQ) del hipotálamo es el que controla este ritmo. La actividad del NSQ está sincronizada con las 24 horas del ciclo luz y oscuridad.

La MLT es producida también por las células neuroendocrinas de la retina y el páncreas, entre otras. Asimismo, es elaborada, en menor cantidad, por células no endocrinas, como las de la médula ósea.

Luego de la administración exógena de MLT en humanos, su biodisponibilidad es baja. Esto es debido al primer paso metabólico y a su corta vida media (30 a 45 minutos).

Durante las últimas cuatro décadas, se ha atribuido a la MLT la capacidad de actuar en las principales funciones fisiológicas del organismo. Se han comprobado acciones sobre el ritmo circadiano y la regulación del sueño, el control del ánimo y la conducta, la neuroinmunomodulación y el control de la presión arterial. También se le adjudican acciones sobre la percepción del dolor, antiinflamatorias, antioxidantes, neuroprotectoras y antitumorales. Además, es de particular interés su aparente papel en los eventos desencadenantes de la diabetes tipo 2.

A pesar de que muchas de las acciones atribuidas a la MLT responden a especulaciones, los resultados de los estudios preclínicos en modelos con animales sugieren que la MLT posee algunos usos terapéuticos. Entre estas acciones terapéuticas, los investigadores destacan su utilidad para el tratamiento del insomnio, los trastornos del sueño del ritmo circadiano (TSRC) y la depresión.

Receptores de MLT

El potencial terapéutico de la MLT, y la producción de sus análogos sintéticos, depende de la comprensión de sus sitios y mecanismos de acción. El descubrimiento de los diferentes sitios de unión de la MLT se vio facilitado por la síntesis de un radioligando agonista de alta afinidad (iodoMLT). Con el uso de este radioligando, se detectaron los sitios de unión de la MLT, especialmente abundantes en la retina, el NSQ, la pars tuberalis de la glándula pituitaria y el cerebro. Estos receptores son parte de una nueva subfamilia de receptores ligados a la proteína G (RLPG). Ambos receptores MT1 y MT2 presentan afinidad por la MLT y están unidos negativamente con la adenilciclasa. Hay un tercer subtipo de receptor de la MLT, MEL 1c, pero no se encuentra en los mamíferos. En los mamíferos, los receptores de MLT se expresan en el cerebro, con una considerable variación en la localización y la densidad de expresión entre las especies. Estos receptores pueden estar presentes también en los tejidos periféricos. Esta diversidad en la distribución sugiere una amplia variedad de funciones fisiológicas para cada subtipo de receptor de MLT. De todas formas, es necesario investigar más sobre estas.

Estrategias para desarrollar agonistas de la MLT

Durante las últimas dos décadas, se patentaron e informaron en la bibliografía una gran cantidad de agonistas de los receptores de MLT de distintas clases. La estructura farmacológica que se encuentra en la mayoría de los agonistas de los receptores de MLT está formada por un grupo amida unido a un núcleo aromático que tiene un grupo metoxi o un bioisóstero. La introducción de sustitutos apropiados en la posición C2 indol crea agonistas con una alta afinidad, aproximadamente 10 veces mayor, que la propia MLT. También, fueron bien tolerados otros cambios químicos, como el aumento del largo del grupo N acil a 3 carbonos o la sustitución en la posición 6 del anillo indólico. 

Uso de los agonistas de los receptores de MLT para el manejo del insomnio y la depresión mayor

A pesar de que los agonistas sintéticos de la MLT podrían tener el potencial de actuar en distintas enfermedades, actualmente se estudian para el tratamiento del insomnio, la depresión y los TSRC. Estos cuadros son, de hecho, las indicaciones terapéuticas aprobadas, o en evaluación clínica, de los agonistas de los receptores de MLT. El concepto de que la MLT puede promover el sueño y sincronizar el reloj interno estimula a realizar algunos ensayos clínicos. De todas formas, luego de cuatro décadas de investigación, la evidencia científica que apoye los efectos de la MLT sobre el sueño es aun discutida. Uno de los mayores obstáculos para el uso de la MLT como un hipnótico clínicamente eficaz es su corta vida media (entre 20 y 40 minutos). Este problema se puede solucionar desarrollando nuevas fórmulas con una liberación prolongada de la hormona natural o con agonistas melatoninérgicos con una vida media más prolongada aún. Ambas posibilidades fueron consideradas y, por lo tanto, se aprobaron e investigaron fármacos, como el Circadin®, Valdoxan® (agomelatina), Rozerem® (ramelteon) y el tasimelteon, entre otros.

El Circadin® es una fórmula de liberación prolongada de 2 mg de MLT que, cuando se ingiere antes de acostarse, mantiene los niveles séricos eficaces de la hormona durante la noche. Fue aprobado por la European Medicines Evaluation Agency (EU-EMEA) en junio de 2007, para el tratamiento a corto plazo del insomnio primario. Este tipo de insomnio se caracteriza por una escasa calidad del sueño en pacientes > 55 años. En comparación con los hipnóticos tradicionales, el Circadin® no presenta deterioro cognitivo ni psicomotor, ni dependencia o abuso, como tampoco efectos adversos significativos. Los resultados de un estudio preliminar de fase III con 790 pacientes demuestran que la administración continua durante 6 meses de este agente es tanto eficaz como segura. Esto expone la eficacia y la seguridad de esta sustancia a largo plazo. Otros estudios demuestran la utilidad de este fármaco como tratamiento del jet lag y los problemas del sueño en los trabajos por turnos. En un estudio experimental, el Circadin® mejoró la calidad del sueño en pacientes con esquizofrenia crónica y en aquellos con trastorno depresivo mayor.

El ramelteon fue el primer agonista de la MLT aprobado por la Food and Drug Administration (FDA) en julio de 2005 para el tratamiento del insomnio caracterizado por la dificultad de conciliar el sueño. En marzo de 2007, fue aceptado para el insomnio primario. De todas formas, EMEA encontró que la eficacia de esta sustancia en el mantenimiento del sueño es insuficiente para aceptarla en el mercado. Debido a esto, se retiró de la venta en septiembre de 2008. El ramelteon se une con una alta afinidad a los receptores MT1 y MT2. Los beneficios sobre el sueño de este fármaco fueron comprobados en pacientes con insomnio primario y en voluntarios sanos con insomnio inducido. Este agente promueve el sueño, al disminuir el tiempo de latencia. A pesar de que las dosis utilizadas en los estudios variaron entre 4 mg y 64 mg, la dosis recomendada para el tratamiento en adultos con insomnio es de 8 mg, administrados 30 minutos antes de acostarse. Al igual que con el Circadin®, el ramelteon no presenta efectos residuales al día siguiente, tampoco un efecto rebote del insomnio o un potencial riesgo de abuso.

La agomelatina (Valdoxan®) es un novedoso antidepresivo. Es un potente agonista M1 y M2, y es antagonista débil del 5-HT2c. En febrero de 2009, este fármaco fue aprobado por la EU-EMEA para el tratamiento del trastorno depresivo mayor y está disponible en varios países de Europa. También, se han realizado estudios con agomelatina en Estados Unidos, pero los resultados no fueron obtenidos aun y, por lo tanto, todavía no fue aprobada por la FDA. La eficacia, tolerabilidad y seguridad de la agomelatina fue evaluada en varios estudios a doble ciego, aleatorizados, y controlados con placebo, de fase III. En un estudio controlado con placebo, de 8 semanas de duración, participaron 711 pacientes con trastorno depresivo mayor en tratamiento con paroxetina o agomelatina. En este se demostró que el uso de 25 mg/día de agomelatina presenta una eficacia similar que la paroxetina. En otros ensayos donde se comparó contra placebo, se confirmó la eficacia de la agomelatina en adultos de todas las edades, incluso en pacientes gravemente deprimidos o en participantes mayores con depresión. En otra investigación se comparó con la agomelatina y la venlafaxina, y los resultados en cuanto a la eficacia fueron similares. La agomelatina se asocia con una menor incidencia de disfunción sexual que los inhibidores de la recaptación de noradrenalina (IRSN). Igualmente, no se observaron síntomas de interrupción luego de finalizado el tratamiento con agomelatina, en oposición con lo sucedido con la paroxetina.

Además de ser un antidepresivo eficaz, la agomelatina disminuye la gravedad de los síntomas de ansiedad asociados con la depresión y, a diferencia de otros antidepresivos, tiene un impacto positivo en las alteraciones del ciclo sueño-vigilia de los pacientes con depresión, sin afectar su vigilancia diurna.

Debido a su mecanismo de acción, este fármaco podría ser asimismo eficaz en el tratamiento de los trastornos afectivos estacionales, la depresión bipolar y en otros subtipos de trastorno depresivo mayor. En estudios abiertos, los resultados preliminares en estos tipos de población sugieren algunos beneficios, pero son necesarias más investigaciones.

Otro agonista sintético melatoninérgico recientemente investigado es el tasimelteon. Este compuesto fue investigado en dos estudios aleatorizados, a doble ciego, controlados con placebo, para evaluar sus efectos en el insomnio transitorio. Comparado con el placebo, el tasimelteon presenta efectos beneficiosos en el tiempo de latencia del sueño y en el mantenimiento de este en las tres dosis evaluadas (20mg, 50 mg y 100 mg). También, presentó un buen perfil de seguridad, sin efectos adversos significativos en comparación con el placebo. Además, esta sustancia fue eficaz en reordenar el ritmo circadiano de la MLT en pacientes con un sueño cambiado, lo que sugiere su eficacia en personas con TSRC, especialmente en el jet lag y en los cambios de turnos laborales.

En la actualidad, se está evaluando el Neu-P11, que es un agonista de los receptores de MLT. Este compuesto actúa como un agonista de los receptores de MLT: MT1, MT2, MT3, y de los receptores de serotonina: 5-HT1a, 5-HT1b y 5-HT2b. También, potencia la actividad GABA (ácido gamma amino butírico), pero no interactúa directamente con sus receptores. La actividad sobre el sueño del Neu-P11 ha sido evaluada en un estudio a doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo de fase I. En este se administraron dosis de 5 mg, 20 mg, 50 mg y 100 mg. Los investigadores comprobaron un aumento de la sedación mediante la Stanford Sleepiness Scale, y una reducción del número de despertares nocturnos. Los investigadores están evaluando, también, las propiedades antidepresivas del Neu-P11. 

Agonistas selectivos de los receptores de MLT

Ninguno de los agonistas de la MLT discrimina entre los subtipos de receptores MT1 y MT2. El desarrollo de un agonista selectivo de un subtipo de receptor de MLT puede resultar en un compuesto más seguro y con un perfil farmacológico más favorable. En la última década, los investigadores intentaron identificar compuestos selectivos para el subtipo de receptor MT1 o MT2. Hay pocos ejemplos de agonistas selectivos parciales o totales de los receptores de MLT en la bibliografía. En la mayoría de los casos, estos compuestos se deben a pequeñas modificaciones estructurales de los agonistas no selectivos.

El primer agonista selectivo de alta afinidad de los receptores MT2 descubierto fue el IIK7, un derivado tetracíclico indólico. Este compuesto tiene 90 veces más selectividad por los receptores MT2.

Se han descubierto otros compuestos con mayor afinidad por los receptores MT2, pero aun no se encontraron preparados con mayor afinidad por los receptores MT1 que resultaran exitosos. De todas maneras, en la bibliografía se informaron unos pocos ejemplos de ligandos selectivos del MT1. Igualmente, los investigadores mantienen la hipótesis de que la selectividad para los MT1 parece ser posible mediante el reemplazo del grupo 5 metoxi, por un sustituto más largo.

Conclusión

Hace más de cinco décadas que los investigadores estudian la MLT y destacan que esta hormona cumple un rol en los mecanismos de homeostasis del organismo. Desde su descubrimiento se investigaron diversos tipos de agonistas de los receptores de MLT. En total, 5 agonistas de los receptores de MLT llegaron a fases clínicas de estudio: ramelteon, agomelatina, tasimelteon, Neu-P11 y TIK-301. Dos de estos ya presentan un uso terapéutico y se comercializan junto con una fórmula de liberación prolongada de MLT. Especialmente, el ramelteon y la formulación de liberación prolongada de MLT demostraron efectos sobre el sueño en los ensayos clínicos, un perfil de seguridad favorable y una ausencia de abuso o dependencia. Asimismo, estos últimos dos son una importante opción en el tratamiento del insomnio. De todas maneras, los autores destacan que las mejoras en el mantenimiento del sueño con el ramelteon son moderadas e insuficientes para obtener una autorización de la EMEA. La experiencia con la agomelatina en múltiples ensayos sugiere que este compuesto puede resultar en una buena alternativa en el tratamiento de la depresión mayor, combinando eficacia y un perfil favorable de efectos adversos. A pesar de algunos avances informados en los últimos años en la búsqueda de receptores selectivos de MLT, los autores señalan que aún es necesario continuar la investigación. Los progresos en esta área pueden ayudar a definir las múltiples funciones de la MLT. Otro campo poco investigado es el de la posible sinergia entre los receptores de la MLT con los de la serotonina, lo cual resulta importante en el manejo del insomnio y la depresión.

Especialidad: Bibliografía - Psiquiatría