Fármacos Antihipertensivos y Riesgo de Fracturas en Adultos de Edad Avanzada

• AUTOR : Solomon D, Mogun H, Garneau K, Fischer M
• TITULO ORIGINAL : Risk of Fractures in Older Adults Using Antihypertensive Medications
• CITA : Journal of Bone and Mineral Research 26(7):1561-1567, Jul 2011
• MICRO : La hipertensión arterial se acompaña de una reducción de la densidad mineral ósea y los fármacos que se utilizan para el tratamiento parecen modificar el riesgo de fracturas. Sin embargo, los efectos dependen de la clase de fármacos, la dosis y la duración del tratamiento.

Introducción

Se estima que hasta el 66% de los adultos de más de 60 años tienen hipertensión arterial y que más de la mitad de ellos utilizan medicación antihipertensiva. Los fármacos antihipertensivos ejercen diversos efectos que pueden afectar el metabolismo óseo; por ejemplo, los diuréticos del grupo de las tiazidas (DT) aumentan la absorción de calcio en los túbulos contorneados distales, los diuréticos de asa que ejercen el efecto opuesto, los betabloqueantes (BB) incrementan la formación de hueso y los inhibidores del sistema renina-angiotensina también favorecen la formación ósea.

Numerosos estudios demostraron que los DT y los BB mejoran la densidad mineral ósea (DMO), en tanto que los diuréticos de asa parecen ejercer el efecto opuesto; sin embargo, los resultados no han sido coincidentes en todos los trabajos. Igualmente, algunos estudios sugirieron que los BB reducen el riesgo de fracturas por osteoporosis (OP), mientras que en otras investigaciones estos beneficios no pudieron ser confirmados. Sin embargo, en los ensayos anteriores clásicamente se compararon los efectos de los agentes antihipertensivos, respecto del no uso de estos fármacos, muchas veces en sujetos sin hipertensión arterial. Este factor representa una variable importante de confusión, ya que la hipertensión arterial per se puede afectar la DMO y el riesgo de fracturas. Tampoco se han tenido en cuenta los sujetos que inician el tratamiento antihipertensivo, un factor importante en los estudios epidemiológicos debido a que la toxicidad asociada con las drogas puede modificarse en el transcurso del tiempo. Los posibles efectos de los agentes antihipertensivos sobre el riesgo de fracturas pueden ser de dos tipos: los tempranos, por lo general, atribuibles a trastornos en la marcha, y los tardíos, secundarios a las modificaciones en la DMO. Por lo tanto, es imprescindible que en los estudios que analizan los efectos de los antihipertensivos sobre la salud ósea se tengan en cuenta estos aspectos.

En el presente estudio se evaluó el riesgo de fracturas típicas por OP entre adultos de edad avanzada que comenzaron el tratamiento con agentes antihipertensivos.

Pacientes y métodos

La muestra se seleccionó a partir de beneficiarios de 65 años o más del sistema Medicare; los pacientes debían tener diagnóstico de hipertensión arterial, no debían haber recibido agentes antihipertensivos en los 30 días previos y debían haber utilizado el servicio en ese período. A partir de estos enfermos se identificaron aquellos que iniciaron la terapia antihipertensiva con una única droga.

Los fármacos antihipertensivos se clasificaron según la clase o el mecanismo de acción: inhibidores de la enzima convertidora de angiotesina (IECA), bloqueantes de los receptores de angiotensina (BRA), BB, bloqueantes de los canales de calcio (BCC), diuréticos de asa (DA) y DT. El seguimiento comenzó en el momento de la primera prescripción de estos fármacos y se prolongó hasta 30 días después de la última ingesta de medicación o antes, en los enfermos que fallecieron, que presentaron fracturas por OP o que debieron ser ingresados en instituciones geriátricas. En análisis de sensibilidad, las prescripciones iniciales se categorizaron según el sistema de dosis propuesto por la Organización Mundial de la Salud, para dosis diarias definidas. Se tuvieron en cuenta diferentes períodos durante el seguimiento (días 1 a 90, días 91 a 180, días 181 a 365 y más de 365 días).

Se tuvieron en cuenta 4 fracturas típicas por OP: fracturas de cadera, de antebrazo distal, de húmero y de pelvis. En los modelos se consideraron diversas variables de confusión, entre ellas la edad, el sexo, la raza, el índice de comorbilidades de Charlson, el número de controles médicos, las internaciones por enfermedades agudas, el número de fármacos, el diagnóstico y el tratamiento para la OP, el antecedente de fracturas, las pruebas para valorar la DMO, la utilización de fármacos asociados con fracturas (esteroides por vía oral, anticonvulsivos, benzodiazepinas, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina e inhibidores de la bomba de protones), las enfermedades asociadas con mayor riesgo de caídas (enfermedad de Parkinson y enfermedad de Alzheimer) y el antecedente de caídas. Se calcularon los índices de incidencia con intervalos de confianza del 95%; el grupo de referencia fue el expuesto a BCC. En análisis secundarios se estimaron los HR por dosis y duración de uso de los agentes antihipertensivos.

Resultados

Se identificaron 1 048 813 nuevos tratamientos antihipertensivos; la cohorte final para los análisis estuvo integrada por 376 061 pacientes tratados, por primera vez, con este tipo de sustancias.

La mediana de edad de los enfermos fue cercana a los 80 años y en su mayoría eran mujeres blancas. Los agentes antihipertensivos utilizados inicialmente variaron por raza; de hecho, el 83% de los enfermos tratados con BCC, respecto del 91% de los tratados con BB y DA eran de raza blanca. El porcentaje de pacientes con diagnóstico de OP, utilización de fármacos para la OP y antecedente de fracturas fue similar en los distintos grupos por clase de antihipertensivos. Sin embargo, la utilización de esteroides por vía oral y el antecedente de caídas fueron más comunes entre los pacientes que comenzaron la terapia con DA, en comparación con las otras clases de drogas antihipertensivas. Los pacientes que recibieron DA fueron internados con mayor frecuencia, y recibieron prescripciones de más fármacos, respecto de los individuos con prescripciones de otros antihipertensivos. Los participantes fueron seguidos durante una mediana de 70 días (45 a 177 días) luego de comenzado el tratamiento con antihipertensivos.

En la totalidad de la cohorte, con predominio de mujeres, el índice integrado de fracturas fue de 35.2 por cada 1000 persona/años (PA), con IC 95% de 34.4 a 36.1. Este valor fue variable según la clase de antihipertensivos (los DT se asociaron con el índice más bajo [28.5; IC 95%: 25.4 a 31.9], mientras que los DA presentaron el índice más alto [49; IC 95%: 46.1 a 52.1]), aumentó en relación con la edad y fue alrededor de 2 veces más alto en las mujeres, respecto de los hombres.

Los modelos de Cox de variables múltiples, con ajuste por edad y sexo, mostraron resultados muy similares. El riesgo fue considerablemente más bajo con los DT (HR = 0.85; IC 95%: 0.76 a 0.97), en comparación con los BCC para todas las fracturas en conjunto. Los DA no incrementaron el riesgo de fracturas, en tanto que los BB no redujeron este riesgo. Por el contrario, los BRA se asociaron con una reducción significativa del riesgo de fracturas (HR 0.76; IC 95%: 0.68 a 0.86); las tendencias se observaron para la mayoría de las localizaciones anatómicas, pero no para todos los tipos de fracturas analizados.

Los análisis de sensibilidad según la dosis y la duración del tratamiento mostraron resultados semejantes a los de los análisis primarios. Los DA se asociaron con aumento gradual del riesgo de fracturas, en relación con la dosis creciente, mientras que para los DT se comprobó una declinación gradual en asociación con el aumento de la dosis. Los efectos de los BRA no fueron congruentes con las categorías por dosis. Los BB en dosis bajas e intermedias tendieron a reducir el riesgo de fracturas, pero la utilización de dosis altas aumentó el riesgo de fracturas. Para los IECA no se observaron modificaciones importantes relacionadas con la dosis. La utilización de DA durante un año aumentó el riesgo de fracturas, un efecto que no se observó con la duración más breve. El tratamiento con DT redujo el riesgo de fracturas después de los 90 días, pero no antes. Los efectos de los BRA se intensificaron en el transcurso del primer año de tratamiento, pero no con posterioridad.

Discusión

Numerosos fármacos antihipertensivos han sido asociados con OP y fracturas. Sin embargo, en los trabajos previos se compararon pacientes tratados con antihipertensivos desde poco o mucho tiempo atrás con sujetos no tratados y se consideraron sólo unos pocos factores de confusión. En la presente investigación realizada con una amplia cohorte de sujetos de edad avanzada de los Estados Unidos se comprobó que el riesgo de fracturas varía considerablemente según el fármaco antihipertensivo utilizado. Por ejemplo, los BRA y los DT se asociaron con reducción del riesgo de fracturas, en comparación con los BCC. Otros agentes no aumentaron o redujeron el riesgo de fracturas.

La definición precisa de la exposición a las drogas antihipertensivas fue una fortaleza importante del trabajo, y la misma se conoció a partir de los registros y no la referencia de los enfermos. La fecha índice se definió como el inicio de la utilización de los agentes antihipertensivos, un fenómeno que permite conocer mejor los efectos tempranos o tardíos de la exposición a estas drogas. Además, se excluyeron los enfermos que recibieron terapia combinada, en cuyo caso hubiera sido imposible atribuir el riesgo de fracturas a un agente en particular. En cambio, la no disponibilidad de historias clínicas o radiografías fue una limitación para tener en cuenta. Si bien se utilizaron algoritmos diagnósticos asociados con valores predictivos positivos altos, no puede descartarse por completo la clasificación errónea. Por otra parte, el 80% de la cohorte analizada fue de sexo femenino, de modo que los resultados podrían no ser aplicables a otros pacientes.

Los efectos beneficiosos de los DT coinciden con lo referido con anterioridad en estudios de observación y experimentales. Las caídas asociadas con la hipotensión relativa inducida por los fármacos antihipertensivos (un efecto inmediato) y los efectos directos de las drogas sobre el metabolismo óseo, con reducción de la DMO (efecto tardío), son los dos mecanismos probables por medio de los cuales estos agentes podrían modificar el riesgo de fracturas.

En conclusión, los resultados del presente trabajo sugieren una variación en el riesgo de fracturas entre los pacientes que comienzan el tratamiento antihipertensivo. Las diferencias en el riesgo, aunque mínimas, son clínicamente relevantes por el gran porcentaje de enfermos que reciben estos fármacos.

Ref : FARMACO, CARDIO.

Especialidad: Bibliografía - Farmacología