Fármacos Dirigidos contra el Péptido Relacionado con el Gen de la Calcitonina

• TITULO : Fármacos Dirigidos contra el Péptido Relacionado con el Gen de la Calcitonina
• AUTOR : Wrobel Goldberg S, Silberstein S
• TITULO ORIGINAL : Targeting CGRP: a New Era for Migraine Treatment
• CITA : CNS Drugs 29(6): 443-452, Jun 2015
• MICRO : El péptido relacionado con el gen de la calcitonina no es el único responsable de la migraña, pero hay indicios de que tendría un papel importante en su fisiopatogenia, por lo que sus antagonistas y los anticuerpos monoclonales contra éste o su receptor podrían ser eficaces para tratar el cuadro.

Introducción

La migraña es la tercera enfermedad con mayor prevalencia en el mundo y la séptima causa de discapacidad más frecuente: en los EE.UU. afecta a 8.7 millones de mujeres y a 2.6 millones de hombres, con discapacidad moderada a grave. Se manifiesta con ataques de intensidad moderada a grave, muchas veces con dolor pulsátil unilateral, duración de 4 a 72 horas y, en ocasiones, se relaciona con náuseas o vómitos, fotofobia o fonofobia.

La ergotamina y la dihidroergotamina son fármacos diseñados específicamente para tratar este cuadro, pero la primera se asocia con efectos adversos considerables que limitan su uso. En los últimos años aparecieron los agonistas de los receptores serotoninérgicos 1B y 1D (triptanos), que alivian varios de los síntomas relacionados con la migraña, aunque en muchos pacientes (incluso en dos tercios de los casos) no resultan eficaces y se asocian con efectos adversos cardiovasculares. Los beta bloqueantes, los anticonvulsivantes, los antidepresivos tricíclicos y los bloqueantes de los canales de calcio son algunos fármacos estudiados para evitar la migraña, pero su uso es limitado debido a los efectos adversos asociados y a su baja eficacia (el 5.1% de los casos es refractario al tratamiento con hasta dos de estos grupos de fármacos). Recientemente, se comenzó a estudiar el péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP [calcitonin-gene-related peptide]) como meta terapéutica en pacientes con migraña.

El objetivo de la presente revisión fue describir los conocimientos actuales sobre el CGRP y las ventajas de esta estrategia para el tratamiento de la migraña.

Fisiopatología de la migraña y su relación con el CGRP

La migraña es la tercera enfermedad con mayor prevalencia en el mundo y la séptima causa de discapacidad más frecuente: en los EE.UU. afecta a 8.7 millones de mujeres y a 2.6 millones de hombres, con discapacidad moderada a grave. Se manifiesta con ataques de intensidad moderada a grave, muchas veces con dolor pulsátil unilateral, duración de 4 a 72 horas y, en ocasiones, se relaciona con náuseas o vómitos, fotofobia o fonofobia.

La ergotamina y la dihidroergotamina son fármacos diseñados específicamente para tratar este cuadro, pero la primera se asocia con efectos adversos considerables que limitan su uso. En los últimos años aparecieron los agonistas de los receptores serotoninérgicos 1B y 1D (triptanos), que alivian varios de los síntomas relacionados con la migraña, aunque en muchos pacientes (incluso en dos tercios de los casos) no resultan eficaces y se asocian con efectos adversos cardiovasculares. Los beta bloqueantes, los anticonvulsivantes, los antidepresivos tricíclicos y los bloqueantes de los canales de calcio son algunos fármacos estudiados para evitar la migraña, pero su uso es limitado debido a los efectos adversos asociados y a su baja eficacia (el 5.1% de los casos es refractario al tratamiento con hasta dos de estos grupos de fármacos). Recientemente, se comenzó a estudiar el péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP [calcitonin-gene-related peptide]) como meta terapéutica en pacientes con migraña.

El objetivo de la presente revisión fue describir los conocimientos actuales sobre el CGRP y las ventajas de esta estrategia para el tratamiento de la migraña.

Fisiopatología de la migraña y su relación con el CGRP

En la migraña se observan alteraciones neurovasculares por eventos que inducen la activación de las neuronas. El nervio trigémino, especialmente la rama oftálmica, es la fuente principal de información dolorosa aferente que proviene de las estructuras por sobre la tienda del cerebelo. Las fibras C desmielinizadas, que contienen neuropéptidos como la sustancia P, el CGRP y la neuroquinina A, inervan estas estructuras, y la información pasa por los ganglios del trigémino hasta llegar a la protuberancia y al núcleo caudado trigeminal, que está conectado con el tálamo, el hipotálamo, los núcleos autonómicos de la protuberancia y tres segmentos cervicales de la médula espinal. Uno de estos núcleos autonómicos es el salival superior, que activa neuronas parasimpáticas posganglionares y genera vasodilatación y liberación local de moléculas inflamatorias que activan a los nociceptores meníngeos. Actualmente, se considera que la propagación y el mantenimiento del dolor en la migraña se deben a la disfunción cerebral con componentes centrales y periféricos del sistema trigeminovascular, con la acción de mediadores inflamatorios. El componente periférico implica que no es necesario que los fármacos contra la migraña atraviesen la barrera hematoencefálica para ser eficaces. En la sangre de la vena yugular externa de pacientes con migraña se hallaron niveles altos de CGRP, que se normalizan cuando el cuadro cede, en tanto que la infusión de este péptido es capaz de desencadenar ataques de migraña en individuos susceptibles.

El CGRP es un vasodilatador potente que pertenece a la familia de la calcitonina; se estima que su función es el mantenimiento de la homeostasis vascular, aunque podría estar relacionada con la transmisión nociceptiva. Existen dos formas de CGRP: la alfa es la más conocida, y es sabido que se expresa en los ganglios trigeminales y en las fibras nociceptivas A delta y C. Esta molécula no atraviesa la barrera hematoencefálica, pero se estima que actúa en la intersección de los componentes central y periférico de la migraña. En el sistema nervioso central, el CGRP modula la percepción y la sensibilización al dolor, y actúa sobre el sistema cardiovascular y el endocrino, el músculo liso y esquelético y el aparato gastrointestinal. Este péptido, además, potencia la liberación de sustancia P de terminales aferentes y favorece la transmisión de información nociceptiva inducida por noxas; también, modula la transmisión de glutamato y acetilcolina. A nivel periférico, se asoció con vasodilatación y degranulación de mastocitos, lo que promueve la sensibilización proinflamatoria de los nociceptores trigeminales.

El receptor de CGRP pertenece a la familia de los receptores acoplados a la proteína G, con distintos dominios (uno de los más importantes, relacionados con la acción del CGRP en la migraña, parece ser la proteína que modifica la actividad del receptor tipo 1); cuando recibe estimulación, activa la vía de señalización del AMP cíclico.

El primer antagonista del receptor CGRP fue el olcegepant, para administración por vía intravenosa, que en modelos en animales se asoció con menor flujo de sangre a la cara, sin efectos cardiovasculares graves, en tanto que, en seres humanos, los primeros resultados indicaron que su eficacia es similar a la del sumatriptán, con tasas de respuesta del 66% con dosis de 2.5 mg, en comparación con tasas de respuestas del 27% en los sujetos que recibieron placebo (p = 0.001).

Posteriormente, se presentó el telcagepant, un antagonista de este receptor, para administración oral, que en dosis de 300 mg a 600 mg fue tan eficaz como 10 mg de rizatriptán y superior al placebo para el tratamiento de los ataques de migraña de intensidad moderada o grave (a las 2 horas de la terapia, con mantenimiento del efecto durante 24 horas). La eficacia de este fármaco, en dosis de 200 mg o menos, fue baja; se observó que este agente benefició, incluso, a pacientes que no habían respondido a los triptanos. El telcagepant fue bien tolerado. Los efectos adversos asociados con su uso fueron las náuseas, los mareos y la somnolencia, similares a los del grupo placebo. En un estudio aleatorizado, el efecto de este fármaco, en dosis de 300 mg, fue similar al de 5 mg de zolmitriptán para el tratamiento de la migraña aguda, con menos efectos adversos; en otra investigación, el primero fue superior al placebo en el tratamiento de la fotofobia y la fonofobia. En otro ensayo, el telcagepant se asoció con elevación del 2% de las transaminasas en individuos tratados en forma crónica. Si bien el telcagepant se detecta en el sistema nervioso central luego de su administración, su presencia no parece estar relacionada con su eficacia clínica.

En la actualidad se están probando anticuerpos monoclonales contra el CGRP y su receptor, que parecen asociarse con menos complicaciones que sus antagonistas. Se han diseñado tres contra este ligando y uno contra el receptor, para administración por vía intravenosa o subcutánea. Los primeros resultados son promisorios, puesto que fueron superiores al placebo para tratar o evitar la migraña episódica, con buena tolerancia. Uno de los anticuerpos contra el ligando permitió que el 26% de los pacientes no presentara migrañas luego de la administración por vía intravenosa de una única dosis de 1000 mg; en algunos casos, fue eficaz hasta durante 6 meses.

Algunos de los efectos adversos asociados con su uso fueron las infecciones del tracto respiratorio superior y del tracto urinario, la fatiga, la lumbalgia, las náuseas o los vómitos y la artralgia; en general, transitorios y no relacionados con el fármaco. Luego de 12 semanas de tratamiento con 70 mg del anticuerpo contra el receptor se observó la reducción significativa del número de días al mes con migrañas y del empleo de fármacos para este cuadro. No se detectaron efectos cardiovasculares adversos asociados con estos tratamientos, probablemente porque el CGRP es un péptido compensatorio con acciones de modulación.

Otras acciones del CGRP. Conclusiones

Se ha demostrado que el CGRP podría causar cambios neuroadaptativos relacionados con el uso excesivo de opioides y triptanos, que inducen mayor sensibilización al dolor, con hiperalgesia y alodinia. El olcegepant se asoció con menor alodinia mecánica, en tanto que la administración de otro antagonista del receptor se relacionó con menor sensibilidad a los estímulos táctiles. En el 70% de los pacientes con migraña suele detectarse sensibilidad a la luz y exacerbación de la migraña por esta causa, en tanto que en modelos en animales se observó que este fenómeno se relacionaría con el CGRP y parece mejorar cuando se administran terapias dirigidas a este objetivo molecular.

Los autores concluyen que el tratamiento de la migraña ha evolucionado desde la administración de ergotamina y triptanos a nuevos compuestos asociados con mayor eficacia, sin efectos adversos como la vasoconstricción, relacionados con los primeros fármacos. Si bien el CGRP no es el único responsable de la migraña, existen indicios de que desempeñaría un papel importante en su fisiopatogenia, por lo que sus antagonistas y los anticuerpos monoclonales contra éste o su receptor podrían ser eficaces para tratar el cuadro.

Especialidad: Bibliografía - Farmacología