Fármacos Orales en la Esclerosis Múltiple

• TITULO : Fármacos Orales en la Esclerosis Múltiple
• AUTOR : Kim W, Edler Zandona M, Kim S, Kim H
• TITULO ORIGINAL : Oral Disease-Modifying Therapies for Multiple Sclerosis
• CITA : Journal of Clinical Neurology 11(1):9-19, Ene 2015
• MICRO : La disponibilidad de nuevos fármacos orales para el tratamiento de pacientes con esclerosis múltiple debe ser una prioridad del campo. Sin embargo, los perfiles de eficacia y seguridad a largo plazo de cada agente deben ser sistemáticamente estudiados antes de su aprobación.

Introducción

La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad cuyo tratamiento ha atravesado una revolución en las últimas décadas. La introducción del interferón (IFN) β-1b en 1993 supuso la primera prueba de un agente que modifica el curso de la enfermedad, y a partir de ese momento han emergido múltiples alternativas terapéuticas.

El uso de fármacos inyectables para el tratamiento a largo plazo de la EM supone un desafío a la hora de asegurar la adhesión de los pacientes. Los eventos adversos propios del IFN (síntomas gripales y disfunción hepática) y de la vía de administración (reacciones en el sitio de inyección) pueden dificultar la continuidad de la estrategia, y las demás alternativas de uso parenteral no son necesariamente mejores en estos aspectos. Asimismo, la reducción en las tasas de remisión de la EM con el uso de estos agentes es de alrededor de 30%, por lo que se necesitan tratamientos más eficaces.

Existen novedosos fármacos que pueden ser utilizados por vía oral en el tratamiento de pacientes con EM, conocidos como fármacos orales. Esta vía de administración puede aumentar la satisfacción de los pacientes y su adhesión a la estrategia terapéutica; sin embargo, estos agentes pueden presentar dificultades en cuanto a su seguridad y a su tolerabilidad, por lo que deben analizarse sus potenciales riesgos y beneficios.

El presente artículo repasa los mecanismos de acción, la eficacia y la seguridad de diversos fármacos orales en el tratamiento de pacientes con EM.

Fingolimod

El fingolimod fue el primer fármaco oral aprobado por la Food and Drug Administration (FDA) estadounidense para el tratamiento de la EM, y es el derivado de un metabolito fúngico ampliamente utilizado en la medicina oriental. El fingolimod se fosforila en el torrente sanguíneo y actúa como un esfingolípido endógeno. A su vez, los distintos receptores de esta molécula modulan distintas funciones del organismo, como la migración linfocitaria, la neurogénesis y el funcionamiento y la migración de las neuronas. Así, el fármaco reduce la recirculación de linfocitos al sistema nervioso central (SNC), por lo que actúa como un inmunosupresor a este nivel.

La eficacia del fingolimod fue documentada por primera vez en un ensayo clínico en fase II que duró 6 meses, con una fase de extensión de 6 meses adicionales. En dicho estudio, el fármaco se asoció a una reducción en la tasa anual de recaídas (TAR) significativamente menor a la del placebo. Este beneficio fue confirmado por 3 ensayos en fase III que utilizaron diversos criterios de valoración.

En cuanto a la seguridad del fingolimod, el agente se ha asociado a bradicardia y bloqueo de la conducción auriculoventricular, hipertensión, edema macular, aumento de las enzimas hepáticas, linfocitopenia y cáncer de piel. La mayor parte de estos efectos son transitorios y dependientes de la dosis utilizada.

Teriflunomida

La teriflunomida es un metabolito activo de la leflunomida, un inmunosupresor utilizado en el tratamiento de la artritis reumatoidea. Este fármaco actúa mediante la inhibición no competitiva de la dihidroorotato deshidrogenasa, una enzima mitocondrial involucrada en la síntesis de pirimidinas. De esta manera, logra un efecto citostático en los linfocitos que proliferan en respuesta a autoantígenos. Adicionalmente, ya que las pirimidinas ya sintetizadas pueden reutilizarse, la inmunidad protectora no sufre alteraciones.

Diversos ensayos clínicos aleatorizados dan cuenta de la eficacia de la teriflunomida en pacientes con EM. En el primero de ellos, en fase II, dosis de teriflunomida de 7 y 14 mg/día disminuyeron la presencia de lesiones cerebrales y aliviaron el deterioro según escalas de discapacidad. Posteriormente, el fármaco se asoció a una menor tasa de recaídas que el placebo en un protocolo en fase III, y este dato fue corroborado en los resultados preliminares de otro ensayo más reciente. Asimismo, un cuarto trabajo demostró que la tasa de fracaso del tratamiento con teriflunomida es similar a la mostrada por el IFN.

La teriflunomida se asocia frecuentemente a elevaciones en los niveles plasmáticos de alanina aminotransferasa, diarrea, náuseas, síndrome gripal, alteraciones en la densidad del cabello y neuropatía periférica. Estos eventos adversos son dependientes de la dosis y reversibles con la interrupción del fármaco. Otras reacciones observadas son la disminución de los neutrófilos y linfocitos circulantes, la hipertensión arterial y las alteraciones cutáneas. En general, se recomienda el monitoreo frecuente de las enzimas hepáticas y la presión arterial y la realización de hemogramas. Por otro lado, la teratogenicidad del agente lo contraindica en pacientes embarazadas y le otorga una gran importancia al control adecuado de la natalidad durante el tratamiento de mujeres en edad fértil.

Dimetilfumarato

El dimetilfumarato es, en realidad, un compuesto que contiene 4 ésteres ácidos y ha sido utilizado en el tratamiento de la psoriasis. Las similitudes en la patogenia de esta enfermedad con la de la EM han llevado a su prueba en este último escenario. El mecanismo de acción de este fármaco no es claro, pero culmina en una disminución de los linfocitos circulantes y un pasaje a una respuesta inmune de perfil Th2. Además, el dimetilfumarato puede ejercer funciones neuroprotectoras por medio de algunos de sus metabolitos.

La eficacia del dimetilfumarato comenzó a establecerse en 2 ensayos clínicos en fase II, con dosis de 0.7 mg/kg/día que aumentaron la estabilización de la enfermedad. En pacientes con la variante de EM de remisiones y recaídas, los resultados fueron más llamativos, con estudios donde el dimetilfumarato se asoció a la supresión de lesiones a los 6 meses. En protocolos en fase III, el fármaco logró una reducción relativa en la tasa de recaídas de más de 50%.

Según los estudios disponibles, el dimetilfumarato presenta un buen perfil de seguridad. Los efectos adversos más frecuentes fueron los gastrointestinales (dolor abdominal, diarrea y náuseas) y los sofocos. Por otro lado, los eventos adversos serios y la interrupción del fármaco fueron similares a los del placebo. Cabe aclarar que la existencia de ensayos de dimetilfumarato en psoriasis amplía mucho el conocimiento acerca de su tolerabilidad en el largo plazo en comparación con los demás agentes orales aprobados para la EM.

Cladribina

La cladribina es un nucleósido que ha sido utilizado como quimioterápico en algunas leucemias. Su mecanismo de acción involucra su conversión a un nucleótido que altera el metabolismo y lleva a la muerte celular por daños en el ADN. Según los estudios disponibles, es muy eficaz en EM de remisiones y recaídas; sin embargo, la baja seguridad del fármaco limita su uso. La cladribina puede suprimir el sistema inmune a largo plazo, con la subsiguiente aparición de infecciones, tumores y reactivaciones de patologías infecciosas latentes. Estas características han llevado a que la cladribina no se apruebe como fármaco oral para el tratamiento de la EM.

Laquinimod

El laquinimod es un fármaco que inhibe la infiltración de linfocitos T CD4+ y macrófagos en los tejidos. Es un derivado de la linomida, un agente altamente tóxico. Este compuesto ha demostrado su eficacia en ensayos en fase III en pacientes con EM. Su principal efecto adverso es el aumento benigno de las enzimas hepáticas. Actualmente, su aprobación se encuentra en estudio.

Conclusión

La disponibilidad de nuevos fármacos orales para el tratamiento de pacientes con EM debe ser una prioridad del campo. Sin embargo, los perfiles de eficacia y seguridad a largo plazo de cada agente deben ser sistemáticamente estudiados antes de su aprobación.

Especialidad: Bibliografía - Farmacología