Fibrosis Pulmonar Idiopática: Opciones Terapéuticas Farmacológicas

• TITULO : Fibrosis Pulmonar Idiopática: Opciones Terapéuticas Farmacológicas
• AUTOR : King C, Nathan S
• TITULO ORIGINAL : Practical Considerations in the Pharmacologic Treatment of Idiopathic Pulmonary Fibrosis
• CITA : Current Opinion in Pulmonary Medicine 21(5): 479-489, Sep 2015
• MICRO : La fibrosis pulmonar idiopática es una enfermedad progresiva, a menudo mortal. La pirfenidona y el nintedanib son los dos agentes aprobados para su tratamiento. Ambos atenúan la declinación de la capacidad vital forzada. La elección del fármaco más apropiado para cada enfermo, la población que requiere tratamiento y la duración de la terapia son algunos de los interrogantes aún pendientes.

Etiopatogenia de la fibrosis pulmonar idiopática y mecanismo de acción de la pirfenidona y el nintedanib

Clásicamente, la fibrosis pulmonar idiopática (FPI) se consideró una respuesta inflamatoria crónica con fibrosis progresiva; sin embargo, los estudios con antiinflamatorios mostraron resultados desalentadores. Ahora se considera que la FPI es una fibrosis anómala, debido a la lesión repetitiva de las células alveolares epiteliales en personas genéticamente predispuestas. El tabaquismo, la inhalación de ciertas partículas, las infecciones virales, el reflujo gastroesofágico y la aspiración crónica serían algunos de los factores desencadenantes. Dado que en la enfermedad parecen participar múltiples mediadores y vías de señalización, la terapia eficaz debe modificar factores muy diversos; tanto la pirfenidona como el nintedanib ejercen múltiples mecanismos de acción.

La pirfenidona es un agente que se utiliza por vía oral; el fármaco se asocia con efectos antifibróticos, antiinflamatorios y antioxidantes, pero su mecanismo exacto de acción no se conoce. Se considera que las propiedades antifibróticas obedecen a la menor expresión del factor de crecimiento transformante beta (TGF-beta, por su sigla en inglés).

El nintedanib es un inhibidor de la actividad tirosina-quinasa, con efectos antiangiogénicos. El fármaco inhibe las vías de señalización que derivan de la activación de los receptores del factor de crecimiento derivado de las plaquetas, del factor de crecimiento de los fibroblastos y del factor de crecimiento vascular endotelial, en los fibroblastos y los miofibroblastos.

Trabajos clínicos con la pirfenidona

La eficacia de la pirfenidona se evaluó en 4 estudios aleatorizados y controlados de fase III. El primero de ellos incluyó a 275 pacientes de Japón. El tratamiento se asoció con una mejoría significativa del criterio principal de valoración, es decir, la declinación de la capacidad vital forzada (CVF) a las 52 semanas; la supervivencia libre de progresión (SLP), un criterio secundario de valoración, también mejoró en los enfermos que recibieron pirfenidona. Los Clinical Studies Assessing Pirfenidone in Idiopathic Pulmonary Fibrosis: Research of Efficacy and Safety Outcomes (CAPACITY) fueron 2 estudios multicéntricos realizados en 435 y 344 pacientes, respectivamente. En el primero de ellos (004), los pacientes fueron asignados al tratamiento con pirfenidona en dosis altas (2403 mg por día), en dosis bajas (1197 mg por día) o placebo. El tratamiento en dosis altas redujo el índice de declinación de la CVF en la semana 72 respecto del placebo (-12.4% en el grupo asignado a placebo, en comparación con -8% en los pacientes tratados con la dosis alta de pirfenidona; p = 0.001). En el segundo trabajo (006), los enfermos fueron asignados a dosis altas de pirfenidona o a placebo; en este ensayo, el fármaco no atenuó la declinación de la CVF.

Los resultados de los estudios motivaron la aprobación de la pirfenidona para el tratamiento de la FPI en Japón, Europa, la India y Canadá. Sin embargo, debido a los resultados contradictorios de los estudios CAPACITY se realizó, a pedido de la Food and Drug Administration (FDA) de los Estados Unidos, un trabajo de confirmación: Assessment of Pirfenidone to Confirm Efficacy and Safety in Idiopathic Pulmonary Fibrosis (ASCEND), con la inclusión de 555 pacientes, asignados a pirfenidona en dosis de 2403 mg por día o a placebo. La pirfenidona se asoció con una reducción del riesgo relativo del 47.9% en el porcentaje de enfermos con declinación de la CVF del 10% o más. Asimismo, el tratamiento con pirfenidona disminuyó el deterioro de la prueba de la caminata de 6 minutos y mejoró la SLP. En el análisis conjunto de los datos de los estudios CAPACITY y ASCEND, el tratamiento con pirfenidona disminuyó la mortalidad por cualquier causa (p = 0.01) y por FPI (p = 0.006) en la semana 52.

Trabajos clínicos con el nintedanib

En un estudio de fase II y en 2 trabajos de fase III se evaluó la eficacia del nintedanib en pacientes con FPI. En el primero, Improve Pulmonary Fibrosis with BIBF 1120 (TOMORROW), se evaluaron 432 pacientes con FPI asignados al tratamiento con 4 dosis distintas de nintedanib o a placebo. En los enfermos tratados con la dosis más alta de nintedanib (150 mg 2 veces por día), el índice de declinación de la CVF tendió a mejorar; en estos enfermos se comprobó una reducción del índice de exacerbaciones, en comparación con los sujetos asignados a placebo (2.4 y 15.7 por 100 pacientes-años, respectivamente; p = 0.02).

En los estudios Investigating the Safety and Efficacy of Nintedanib in IPF (INPULSIS 1 y 2) se comparó la eficacia del tratamiento con nintedanib, en dosis de 150 mg 2 veces por día, respecto de placebo. En ambos estudios, el fármaco redujo la declinación anual de la CVF; además, en el estudio INPULSIS 2 se constató una disminución significativa en el intervalo hasta la primera exacerbación aguda. Aunque este último beneficio no se comprobó en el estudio INPULSIS 1, el análisis combinado de ambos trabajos confirmó la eficacia del nintedanib en el índice de exacerbaciones agudas.

Propiedades farmacocinéticas y perfil de seguridad de la pirfenidona y el nintedanib

La pirfenidona es metabolizada por la isoenzima CYP1A2 del sistema enzimático hepático CYP450. Por lo tanto, el tratamiento simultáneo con fuertes inhibidores de la enzima debe evitarse; en los enfermos que usan inhibidores moderados de CYP1A2, la dosis de la pirfenidona debería reducirse. Los inductores de CYP1A2 pueden reducir los niveles séricos de la pirfenidona, de modo que su utilización no es recomendable. Los pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada pueden ser tratados con pirfenidona, mientras que el fármaco está contraindicado en los sujetos con insuficiencia hepática grave. Si bien puede indicarse en los pacientes con daño renal, está contraindicado en los pacientes con enfermedad renal en estadio terminal.

Los efectos adversos gastrointestinales y las reacciones cutáneas son los efectos secundarios más comunes asociados con la pirfenidona. Esta debe ingerirse con los alimentos para reducir el índice de absorción y el riesgo de manifestaciones digestivas. Los enfermos tratados con pirfenidona deben disminuir la exposición a la luz ultravioleta.

El nintedanib es metabolizado por los hepatocitos a BIBF 1202, de manera independiente del sistema enzimático CYP450; CYP3A4 tiene un papel mínimo en el metabolismo. El nintedanib es sustrato de la glucoproteína P (P-gp), de modo que los fármacos que actúan sobre CYP3A4 y P-gp podrían modificar los niveles séricos del nintedanib. Los pacientes con daño hepático leve pueden ser tratados con nintedanib, bajo control riguroso; en cambio, no debería utilizarse en los pacientes con daño hepático moderado o grave. La dosis no debe ajustarse en los enfermos con insuficiencia renal leve a moderada, pero no debe indicarse en casos de insuficiencia renal grave.

Los efectos adversos más comunes en el contexto del tratamiento con nintedanib son la diarrea, las náuseas, el dolor abdominal y los vómitos. Aunque la incidencia de diarrea, en los estudios INPULSIS 1 y 2, fue superior al 60%, menos del 5% de los enfermos interrumpieron el tratamiento como consecuencia de este efecto adverso, el cual aparece sobre todo en los primeros 3 meses de tratamiento. En el 5% de los pacientes se observaron aumentos de las enzimas hepáticas, en la mayoría de los casos inferiores a 5 veces por encima del límite superior de normalidad.

La frecuencia de eventos tromboembólicos arteriales fue del 2.5% en los enfermos tratados con nintedanib, en comparación con 0.8% en los asignados a placebo; los pacientes con enfermedad cardiovascular subyacente o con factores de riesgo deben ser tratados con mucha precaución. En los enfermos con infarto agudo de miocardio se debe considerar la interrupción del tratamiento. La incidencia de hemorragia fue del 10% y del 7% en los enfermos que recibieron nintedanib y placebo, respectivamente. Por lo tanto, se desaconseja su usoen los pacientes medicados con anticoagulantes y en los enfermos con antecedentes de sangrado importante.

Interrogantes pendientes en el contexto del tratamiento con agentes antifibróticos por vía oral

No existe información que avale la superioridad clínica de un fármaco respecto de otro; ambos agentes reducen el índice de declinación de la CVF en los enfermos con FPI leve a moderada. La pirfenidona tendría la ventaja de disminuir la mortalidad por cualquier causa y la mortalidad específica por FPI, en tanto que el nintedanib sería superior en cuanto a la prevención de las exacerbaciones agudas. Sin embargo, las características diferentes de los enfermos evaluados en los estudios complican las comparaciones directas entre ambos agentes. Posiblemente, en el futuro cercano, cuando se comprendan mejor los factores fisiopatogénicos involucrados en la enfermedad, se podrán identificar mejor los pacientes con más probabilidades de responder a un fármaco u otro.

Otro aspecto que merece mayor investigación tiene que ver con el tratamiento óptimo en los enfermos con FPI asintomática y en los pacientes con FPI grave, es decir, aquellos con CVF inferior al 50% del valor esperado, habitualmente excluidos de los estudios de investigación. Cabe destacar que los sujetos con FPI grave constituyen una población muy heterogénea de enfermos. Si bien la duración óptima de la terapia tampoco se ha determinado, parece razonable suponer que debe mantenerse de por vida o hasta el trasplante de pulmón. Dos estudios de 52 a 72 semanas sugirieron que el tratamiento con pirfenidona se tolera bien; en cambio, la seguridad a largo plazo del nintedanib se desconoce. La utilidad de la terapia combinada con ambos agentes y la definición apropiada del éxito o el fracaso terapéutico tampoco han sido establecidas con exactitud.

Se concluye haciendo hincapié en que las decisiones terapéuticas deben realizarse en cada paciente en particular y que el enfermo debe ser muy bien asesorado, de modo que participe en la selección del tratamiento. Sea cual fuere el fármaco elegido, el paciente debe saber que ninguno se asocia con la curación, sino con la estabilización de la enfermedad.

Especialidad: Bibliografía - Neumonología