Finalizar Anticipadamente los Ensayos Clínicos Supone una Sobreestimación de los Beneficios del Tratamiento

• AUTOR : Bassler D, Briel M, Montori V, Guyatt G y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Stopping Randomized Trials Early for Benefit and Estimation of Treatment Effects: Systematic Review and Meta-Regression Analysis
• CITA : JAMA 303(12):1180-1187, Mar 2010
• MICRO : Se sugiere establecer un número amplio de eventos a constatar antes de dar por terminado un ensayo clínico controlado y aleatorizado.

Introducción

Muchas veces se inician ensayos clínicos controlados y aleatorizados (ECCA) con la idea de encontrar un beneficio para una droga o intervención determinadas. En algunos casos, al obtener dicho beneficio con anterioridad al fin del plazo estipulado, el ECCA se interrumpe. Sin embargo, se cree que el hecho de terminar un ECCA antes de tiempo resulta en una sobreestimación de los beneficios del tratamiento, ya que en estos casos es frecuente que se indiquen beneficios muy importantes pero poco verosímiles.

Esta suposición no está totalmente comprobada y la magnitud de los sesgos que pueden presentarse así como los factores que influyen en ellos no se conoce completamente. Es por ello que los autores, por medio de esta revisión sistemática, intentaron determinar el efecto de finalizar anticipadamente un ECCA. Para esto, compararon dichos resultados con aquellos obtenidos en ECCA que hubieran llegado a término, mediante un metanálisis.

Métodos

Los autores realizaron una búsqueda exhaustiva en la literatura de ECCA truncados y revisiones sistemáticas que trataran sobre los mismos temas. Una vez obtenidos estos datos, efectuaron un metanálisis de los ECCA no truncados que se referían a los resultados que habían sido motivo de la finalización anticipada de los ECCA truncados. Por último, contrastaron los riesgos relativos (RR) entre los trabajos pareados.

Se recuperaron los artículos completos de todos los ECCA incluidos en cada revisión sistemática analizada. Si aparecía un ECCA posterior a la revisión sistemática, se actualizaba la revisión con dichos datos. Los ECCA no truncados que se seleccionaron se referían específicamente a los mismos tópicos que los ECCA terminados anticipadamente. La elegibilidad de los ECCA que llegaron a término se evaluó a partir de la similitud con las preguntas de los truncados.

Resultados

De todos los artículos hallados, se utilizaron para esta revisión 424 ECCA no truncados y 91 ECCA truncados que se referían a los mismos temas. Se comprobaron en total 63 interrogantes. En comparación con los ECCA no truncados, los resultados de los ECCA truncados fueron publicados con mayor frecuencia en revistas de alto impacto (30% vs 68%).

En los modelos de una sola variable, fueron significativos el número de eventos (p < 0.001) y la presencia de una norma de finalización estadística (p = 0.02), pero al incluir modelos de múltiples variables, solamente continuó siendo significativo el número de eventos (p < 0.001). En las metarregresiones de múltiples niveles se detectaron interacciones significativas entre las variables combinadas (ECCA truncados contra no truncados) y el número de episodios (p < 0.001). Se hallaron diferencias importantes en la magnitud del efecto de la terapia entre los ECCA truncados con menos de 500 eventos y los ECCA no truncados (con una razón de RR < 0.75).

Dependiendo de las preguntas evaluadas en el metanálisis multifactorial, los RR ajustados de los ECCA truncados contra los ECCA no truncados fueron de 0.64 cuando las preguntas eran casi iguales, 0.70 cuando eran bastante parecidas y 0.69 cuando eran diferentes.

Discusión

Los autores consideran haber demostrado que cuando los ECCA son finalizados antes de la fecha estipulada por haber llegado a un resultado determinado, se generan sesgos en dichas estimaciones. En promedio, la razón del RR entre los ECCA truncados y los no truncados fue de 0.71. O sea que, por ejemplo, si la reducción del riesgo relativo (RRR) de un ECCA no truncado fuera del 20% (RR = 0.8), la RRR del ECCA truncado sería del 43% (RR = 0.57 aproximadamente). Es decir, que el ECCA truncado mostraría un beneficio más de 2 veces mayor que el beneficio real. De la misma manera, los ECCA que hubieran finalizado a término y refutado la existencia de beneficios para un determinado tratamiento (por ejemplo, con un RR de 1.0), en general habrían arrojado una RRR del 29% si el estudio hubiese concluido antes.

Al revisar todos los artículos encontrados, se comprobó que casi dos tercios de los ECCA truncados no tenían validez a nivel estadístico. Paralelamente, se descubrieron diferencias entre los trabajos en cuanto a los RR calculados, ya que estos resultados fueron en general heterogéneos. Se supone que una explicación posible estaría dada por el número de eventos constatados en los ECCA truncados. En los estudios con menor número de casos se verificaron mayores diferencias al compararlos con los ECCA no truncados.

Con respecto a los puntos fuertes y las limitaciones de este análisis, los autores señalan que utilizaron estrategias de búsqueda rigurosas y objetivas, y que llevaron a cabo una evaluación intensiva de los artículos seleccionados, desconociendo los resultados obtenidos en ellos, para asegurarse del cumplimiento de los criterios de elegibilidad y similitud. Por lo cual, consideran que lograron una fuerza estadística adecuada para contrastar los resultados de los ECCA truncados con los de los ensayos clínicos no truncados que se referían a los mismos aspectos.

A pesar de haber realizado una búsqueda intensa, fueron excluidos de este análisis algunos ECCA finalizados antes de tiempo. No se sabe con certeza si los resultados de otros estudios terminados con anterioridad a la fecha estipulada serían diferentes o no.

Otro hecho que no se tuvo en cuenta fue la posibilidad de hallar sesgos debidos a errores de publicación. Sin embargo, lo esperable es que, en caso de existir estos sesgos, consistan en una exageración de los beneficios obtenidos en los ensayos truncados. Por lo tanto, los autores consideran que este análisis reúne datos representativos y extrapolables.

En publicaciones previas se ha sugerido que las diferencias entre los resultados obtenidos en ECCA finalizados precozmente y ECCA que llegaron a término serán pequeñas si el efecto real es de gran magnitud. Por medio de investigaciones recientes se demostró que incluso en estos casos de grandes logros, los ensayos clínicos truncados seguirán sobreestimado dichos resultados. Es más, en general los autores no informan los hallazgos pequeños o poco relevantes.

Se señaló que al no conocer cuál es el verdadero efecto, no se puede saber en un caso particular si el efecto observado es un sesgo o no, y que el hecho de finalizar con anticipación un ensayo clínico no significa a priori que los resultados aproximados sean incorrectos. Los autores están de acuerdo con esta premisa, pero retrucan que tampoco se puede saber si dichos resultados aproximados se acercan a la realidad. Según este análisis, es frecuente que eso no suceda.

Existe un acuerdo general según el cual es necesario predefinir la fecha de conclusión de un ensayo clínico para poder controlar los datos obtenidos de forma rigurosa. Esta medida puede ser insuficiente para evitar la aparición de sesgos, ya que es difícil determinar la duración correcta de un estudio. Lo aconsejable es adherirse a normas que establezcan un determinado número de eventos que deben ocurrir para poder finalizar la investigación, especialmente si se trata de cerrarla antes del tiempo pautado. Hay que tener en cuenta que el hecho de terminar un estudio antes implica un riesgo de caer en sesgos que pueden relacionarse tanto con los beneficios como con los daños del tratamiento implementado.

Los hallazgos de este análisis son importantes tanto para las revisiones sistemáticas como con fines éticos. Por un lado, si los encargados de hacer revisiones no tienen en cuenta que los trabajos truncados pueden exagerar los beneficios de la terapia impartida, el metanálisis acabará con una estimación de beneficios mayor de la real. Por otra parte, está claro que los investigadores y los organismos patrocinadores (especialmente los fabricantes de fármacos o aparatología) tienen un interés particular en detener los ensayos al llegar al resultado buscado, así como a las empresas que se dedican a la publicación de actualizaciones y material de estudio les interesa publicar novedades. Además, los comités que realizan el control de los datos obtenidos tienen la obligación ética de ofrecer a los pacientes un tratamiento eficaz apenas esté disponible, hecho que constituye otra razón para detener los estudios anticipadamente.

No obstante, dichos comités también tienen una obligación ética para con los futuros pacientes que recibirán el tratamiento investigado. Deben garantizar muchos aspectos de estas terapias. Más allá de haber encontrado un umbral de eficacia, deben evaluar las consecuencias principales, así como los riesgos y beneficios posibles de cada tratamiento. Si se permite que los efectos terapéuticos se sobrevaloren y estos datos erróneos llegan a pacientes y médicos, se estará lidiando con información engañosa en el momento de decidir un tratamiento basándose en su perfil de daños, beneficios, desventajas y costos. Peor aún sería implementar un tratamiento que en realidad no brindara beneficios, teniendo en cuenta estadísticas hechas sobre la base de estudios truncados. Se cree que esto puede suceder en muchos casos. Por ende, los resultados de este análisis sugieren establecer un número amplio de eventos a constatar antes de dar por terminado un ensayo clínico controlado y aleatorizado.

Especialidad: Bibliografía - Farmacología