Fingolimod, Dimetilfumarato y Teriflunomida en Pacientes con Esclerosis Múltiple

• AUTOR : Kalincik T, Havrdova E, Butzkueven H y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Comparison of Fingolimod, Dimethyl Fumarate and Teriflunomide for Multiple Sclerosis
• CITA : Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry (-):1-11, Ene 2019.
  Traducción textual: Comparación de Fingolimod, Dimetilfumarato y Teriflunomida para la Esclerosis Múltiple
• MICRO : En la esclerosis múltiple, fingolimod reduce la frecuencia de recaídas, en comparación con teriflunomida y dimetilfumarato. Los tres fármacos son igualmente eficaces en la recuperación de la discapacidad en los primeros 2.5 años de tratamiento. Los índices de continuidad de la terapia fueron más altos con fingolimod.

Introducción

En numerosos países, los agentes inmunomoduladores por vía oral representan la primera línea de tratamiento para los pacientes con esclerosis múltiple (EM) en recaída y remisión (RR). Sin embargo, se dispone de poca información acerca de la eficacia comparada de estos fármacos. La comparaciones post hoc publicadas recientemente a partir de los datos de estudios controlados con placebo y de observación sugirieron que el fingolimod y el dimetilfumarato serían igual de eficaces para suprimir los episodios de actividad inflamatoria. Sin embargo, los hallazgos de los estudios no han sido contundentes, en parte por la variabilidad en la actividad de la enfermedad, en el momento del estudio. Por ejemplo, el porcentaje de pacientes sin indicios de enfermedad activa ha sido similar en los tratados en primera instancia con fingolimod o dimetilfumarato, pero el primero fue más eficaz que el segundo entre los pacientes que pasaron de tratamiento inyectable a terapia por vía oral.

El objetivo del presente estudio fue comparar la recidiva de la actividad, la acumulación de discapacidad, la mejoría de la incapacidad y la continuidad de la terapia en pacientes con EM tratados con teriflunomida, dimetilfumarato y fingolimod.

Pacientes y Métodos

Se utilizó la información proporcionada por MSBase, un estudio internacional de observación en pacientes con EM. Se incluyeron pacientes con EM-RR definida y exposición continua a una de las drogas evaluadas durante 3 meses o más; se tuvieron en cuenta el sexo, la edad, la edad al momento de los primeros síntomas, las fechas de las recaídas, la evolución de la enfermedad, el puntaje de discapacidad en el momento del inicio del tratamiento y el tiempo mínimo de seguimiento. Los datos faltantes para la resonancia magnética (RM) se abordaron con diversos métodos de imputación.

Los pacientes fueron tratados con teriflunomida (14 mg por día), dimetilfumarato (240 mg dos veces por día) o fingolimod (0.5 mg por día) por vía oral. El seguimiento comenzó con el inicio de la indicación del índice de terapia y finalizó en el momento de su interrupción o del último registro para el puntaje de discapacidad. En general, los pacientes eran asistidos en centros de atención terciaria de EM.

Los criterios principales de valoración fueron el índice anual de recaídas (IAR), los riesgos acumulados de recidivas, los eventos acumulados de discapacidad durante el tratamiento, la mejoría de la discapacidad y el riesgo acumulado de interrupción de la terapia.

Las recaídas se definieron en presencia de síntomas nuevos o de agravamiento de los síntomas preexistentes durante 24 horas o más, en ausencia de comorbilidades o fiebre, y de inicio 30 días o más después del episodio anterior.

El nivel de discapacidad se determinó con la Expanded Disability Status Scale (EDSS); se descartaron los puntajes obtenidos menos de 30 días después de las recaídas. La discapacidad acumulada se estableció ante el incremento del puntaje de la EDSS durante el tratamiento, y con confirmación posterior con los puntajes de la EDSS en el transcurso de 6 meses o más (de manera independiente del tratamiento). La mejoría de la discapacidad se definió por la disminución del puntaje de la EDSS, con confirmación en el transcurso de 6 meses o más. Se realizaron tres comparaciones terapéuticas con puntajes de propensión (PP), calculados con modelos de regresión logística de variables múltiples, y 8 análisis de sensibilidad.

Resultados

Entre 2006 y 2017 fueron analizados 614 pacientes tratados con teriflunomida, 782 participantes que recibieron dimetilfumarato y 2332 sujetos asignados a fingolimod, que reunieron los criterios de inclusión. El 5.2%, 10.1% y 3.4% de los pacientes, en el mismo orden, interrumpieron el tratamiento durante los 3 primeros meses, motivo por el cual fueron excluidos de los análisis.

Las características basales de los pacientes de cada grupo fueron diferentes; la aplicación de PP permitió mejorar en 90.9% a 98.2% la semejanza entre los pacientes de los distintos grupos. En consecuencia, las comparaciones se realizaron en tres grupos similares. Los números de pacientes comparables, seguidos durante 2.5 años o más, fueron de 147 respecto de 111 para el dimetilfumarato y la teriflunomida, respectivamente; 501 respecto de 98 para el fingolimod respecto de la teriflunomida, y 1056, respecto de 155, para el fingolimod, en cuanto al dimetilfumarato, en ese orden.

 

Análisis de eficacia: dimetilfumarato respecto de teriflunomida

El IAR promedio no difirió entre los pacientes tratados con dimetilfumarato (0.19; intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: 0.15 a 0.23) o teriflunomida (0.22; IC 95%: 0.18 a 0.26; p = 0.55). Los resultados se confirmaron con los riesgos acumulados de recaídas, similares en los dos grupos de tratamiento (hazard ratio [HR]: 0.86; IC 95%: 0.64 a 1.14; p = 0.29). No se observaron diferencias para los índices acumulados de discapacidad (HR: 1.02; IC 95%: 0.60 a 1.76; p = 0.92) y mejoría (HR: 1.26; IC 95%: 0.58 a 2.74; p = 0.55). Los resultados fueron similares cuando los datos faltantes de RM se abordaron con métodos no aleatorios. El análisis tuvo poder estadístico suficiente para identificar diferencias de 0.18 recidivas por año (IAR), diferencias del 58% en la probabilidad acumulada de recaídas y diferencias de 3% y 21% para la probabilidad acumulada de discapacidad y mejoría acumuladas, respectivamente.

 Análisis de eficacia: fingolimod respecto de teriflunomida

El IAR promedio fue más bajo en los pacientes que recibieron fingolimod (0.18; IC 95%: 0.16 a 0..21), en comparación con aquellos tratados con teriflunomida (0.24; IC 95%: 0.21 a 0.27; p = 0.05). La diferencia persistió incluso después de la incorporación de diversos factores de confusión, con una magnitud relativa del 20% para el efecto terapéutico referido. Paralelamente, la probabilidad acumulada de recaídas fue más baja en los pacientes tratados con fingolimod, respecto de los sujetos que recibieron teriflunomida (HR: 0.77; IC 95%: 0.63 a 0.95; p = 0.03). No se observaron diferencias en los índices de discapacidad acumulada confirmada (HR: 1.01; IC 95%: 0.64 a 1.59; p = 0.97) y de mejoría (HR: 1.57; IC 95%: 0.87 a 2.86; p = 0.14). El análisis tuvo poder estadístico suficiente para detectar diferencias de 1% y 36% en la probabilidad acumulada de acumulación de incapacidad y mejoría, respectivamente.

 

Análisis de eficacia: fingolimod respecto de dimetilfumarato

El IAR promedio fue más bajo en los pacientes tratados con fingolimod (0.20; IC 95%: 0.19 a 0.22), en comparación con los que recibieron dimetilfumarato (0.26; IC 95%: 0.24 a 0.28; p = 0.01), en coincidencia con los índices acumulados de recaídas (HR: 0.78; IC 95%: 0.68 a 0.90; p = 0.0005). Los resultados persistieron en los modelos con factores de confusión no medidos, con magnitud relativa de 20% para el efecto referido del tratamiento. Los riesgos acumulados de acumulación confirmada de discapacidad (HR: 1.10; IC 95%: 0.78 a 1.56; p = 0.59) y mejoría (HR: 0.83; IC 95%: 0.62 a 1.11; p = 0.20) fueron similares en las dos cohortes. El análisis tuvo poder estadístico suficiente para demostrar diferencias de 9% y 14% en la probabilidad acumulada de acumulación de discapacidad y mejoría, respectivamente.

 

Continuidad del tratamiento

Los índices de interrupción de la terapia fueron similares en los grupos de dimetilfumarato y teriflunomida (24% en el transcurso de los 2 primeros años; HR: 0.95; IC 95%: 0.74 a 1.20; p = 0.68). Asimismo, los índices de abandono del tratamiento por efectos adversos fueron semejantes en ambos grupos (8% y 7% en los análisis con PP, respectivamente). En cambio, la interrupción por falta de eficacia fue más común entre los sujetos tratados con teriflunomida (15%), en comparación con los pacientes que recibieron dimetilfumarato (8%).

Los índices de abandono de la terapia fueron más bajos en los pacientes tratados con fingolimod, en comparación con los sujetos que recibieron teriflunomida (HR: 0.56; IC 95%: 0.44 a 0.71; p = 10^-6; 10% respecto de 26% a los 2 años, en ese orden). El abandono por falta de eficacia fue semejante en los dos grupos (5%), pero la interrupción del tratamiento por efectos adversos fue menos frecuente en los pacientes que recibieron fingolimod (7% en comparación con 13%, respectivamente).

Los pacientes tratados con fingolimod abandonaron el tratamiento con menos frecuencia, en comparación con los sujetos que recibieron dimetilfumarato (HR: 0.49; IC 95%: 0.42 a 0.58; p = 10^-16; 17% en comparación con 31% a los 2 años, respectivamente). El porcentaje de pacientes que interrumpió el tratamiento por falta de eficacia fue similar en ambos grupos, del 9% en el grupo de fingolimod y de 8% en el grupo de dimetilfumarato. Los índices de abandono por efectos adversos fueron más comunes con el dimetilfumarato (10%) que con el fingolimod (4%).

 

Análisis de sensibilidad

Para la comparación de dimetilfumarato y teriflunomida, los resultados de los análisis de sensibilidad fueron similares a los de los análisis principales. La frecuencia de recaídas tendió a ser más baja con el dimetilfumarato, respecto de la teriflunomida, en el análisis de los pacientes con RM basal y en el análisis en la población por intención de tratar (ITT [intention-to-treat]). En la ITT, la recuperación de la discapacidad tendió a ser más frecuente con el dimetilfumarato, respecto de la teriflunomida.

Los hallazgos para la comparación de fingolimod y teriflunomida se confirmaron en la mayoría de los análisis de sensibilidad. Lo mismo ocurrió para la comparación de fingolimod, respecto de dimetilfumarato.

Discusión y conclusión

En el presente estudio con PP, a partir de la cohorte de observación MSBase, se comparó la eficacia y la tolerabilidad de tres inmunoterapias por vía oral en pacientes con EM-RR; la mayoría, sin recidivas en el año previo, con 9 lesiones o más en la RM y previamente tratados con otros agentes inmunomoduladores, especialmente interferón beta y acetato de glatiramer.

El fingolimod fue superior al dimetilfumarato y la teriflunomida en términos de las recaídas; en cambio, en el transcurso de los 2.5 primeros años de tratamiento, los tres fármacos ejercieron efectos similares sobre la discapacidad acumulada y la mejoría de la discapacidad. La interrupción de la terapia fue más común con el dimetilfumarato y la teriflunomida, respecto del fingolimod.

En general, los estudios que compararon las terapias para la EM-RR por vía oral mostraron variabilidad sustancial, probablemente atribuible a las diferencias en las fuentes de datos y la metodología, como también a la actividad inflamatoria subyacente, ya que las diferencias más importantes entre los fármacos se observan en los pacientes con enfermedad más activa.

El presente estudio fue metodológicamente ventajoso porque se realizaron comparaciones directas de los tres agentes, a partir de la información proporcionada por un registro internacional, con un plan de observación definido de manera prospectiva, y un procedimiento objetivo de control de calidad, con controles frecuentes, cada 4 a 5 meses, de la discapacidad. Además, la población evaluada es representativa de los pacientes asistidos en la práctica clínica diaria.

En la medida de lo posible, se utilizaron los datos de la RM al inicio del estudio, con distintos métodos de imputación, asumiendo de manera aleatoria y no aleatoria los datos faltantes, con el objetivo de atenuar los posibles efectos de cualquier diferencia sistemática en la actividad subclínica de la enfermedad.

El seguimiento durante 2.5 años únicamente fue una desventaja del estudio, ya que solo fue superior de manera leve al seguimiento en la mayoría de los estudios clínicos. La aplicación de PP permitió reducir el sesgo por indicación y por desgaste, un factor importante de confusión en los estudios de observación, y cuantificar la mejoría.

En conclusión, los resultados del presente estudio sugirieron que el fingolimod se asoció con una menor incidencia de recaídas y con índices más bajos de interrupción de la terapia, en comparación con dimetilfumarato y teriflunomida; no obstante, la magnitud de la diferencia fue leve, de solo una recaída cada 11 a 17 pacientes/años. La elección del tratamiento en los pacientes con EM se basa en diversos factores, entre ellos, la seguridad y la facilidad de administración. Cabe destacar que el fingolimod es el agente que se asocia con mayor riesgo de encefalopatía multifocal progresiva, una complicación potencialmente fatal. Por ende, la elección del fármaco debe ser individualizada y contemplar el pronóstico de la enfermedad y el cociente entre los riesgos y los beneficios.

Ref :NEURO.

Especialidad: Bibliografía - Neurología