Fisiopatología de la Aterosclerosis en el Diabético

• AUTOR : Tedgui A
• TITULO ORIGINAL : Physiopathologie de l’Athérosclérose chez le Diabétique
• CITA : Archives des Maladies du Coeur et des Vaisseaux 97(Supl. 3):13-16, Dic 2004
• MICRO : Las placas de aterosclerosis en los pacientes diabéticos son más inflamatorias que las de los no diabéticos, lo que las hace más vulnerables.

Introducción

La prevalencia de la diabetes sigue en aumento y actualmente se estima que existen más de cien millones de pacientes en todo el mundo. El 5% al 10% presenta diabetes tipo 1 insulinodependiente y entre el 90% y el 95%, diabetes tipo 2 insulinorresistente. La diabetes incrementa en forma muy importante el riesgo de morbilidad y mortalidad cardiovasculares, y los médicos se enfrentan a una epidemia creciente de complicaciones macrovasculares que afectan las arterias coronarias, las arterias periféricas y las carótidas, además de los trastornos microvasculares característicos que producen nefropatía y retinopatía.

La enfermedad coronaria es la primera causa de morbilidad y mortalidad en los pacientes diabéticos, con riesgo que puede ser multiplicado por 4 en relación con el individuo no diabético. Las manifestaciones clínicas de la enfermedad coronaria son fundamentalmente debidas a la formación de un trombo de ubicación terminal, en contacto con una placa de aterosclerosis que obstruye en forma variable la luz arterial. El trombo se desarrolla a partir de la placa debido a que el endotelio luminal se encuentra denudado o bien porque la placa se rompe, exponiendo material lipídico trombogénico a la sangre circulante. El efecto deletéreo de la diabetes sobre la aterosclerosis es de tal magnitud que el riesgo coronario en la mujer diabética se equipara con el del hombre diabético, mientras que es sustancialmente inferior en la mujer no diabética. Los individuos diabéticos sin antecedentes de infarto de miocardio (IAM), presentan riesgo de desarrollar síndrome coronario agudo casi igual al de los pacientes no diabéticos con antecedentes de IAM.

Aterosclerosis: una enfermedad inflamatoria

Los estudios experimentales más recientes asociados con las observaciones anatomopatológicas permiten afirmar que la aterosclerosis es una enfermedad inflamatoria crónica de las grandes arterias, con localización a nivel de la capa íntima. El colesterol asociado a lipoproteínas de baja densidad (LDLc) que se acumula en el espacio subendotelial en forma oxidada, es el agente inicial de agresión que desencadena la reacción inflamatoria. Esa inflamación interviene en varios niveles del proceso aterosclerótico: activación del endotelio y reclutamiento de linfocitos y monocitos, producción local y sistémica de citoquinas proinflamatorias, producción de proteasas matriciales, degradación de las proteínas de la capa fibrosa y desestabilización de la placa, inducción de apoptosis de las células de la placa y formación del núcleo lipídico procoagulante. La diabetes puede exacerbar la aterosclerosis amplificando cada una de esas etapas.

Disfunción endotelial

Las células endoteliales proporcionan una interfaz metabólicamente activa entre la sangre y la pared vascular, ya que controlan la permeabilidad a las macromoléculas, modulan los tonos vasomotores, evitan la coagulación y la trombosis e intervienen en la diapédesis de los leucocitos. Además sintetizan sustancias vasoactivas como el óxido nítrico (ON), las prostaglandinas, la endotelina y la angiotensina II, que participan en la regulación de las funciones y de las estructuras de los vasos.

La vasodilatación dependiente del endotelio se encuentra disminuida en el diabético aun antes de la aparición de la aterosclerosis anatómica y la hiperglucemia impide la producción de ON bloqueando la activación de la sintetasa endotelial del ON, y aumentando la producción de radicales libres oxigenados tales como el anión superóxido.

Reclutamiento y adherencia leucocitarios

La migración de los linfocitos T y de los monocitos hacia la capa íntima ocupa un papel central en la aterogénesis. La adherencia de los monocitos al endotelio implica la unión de moléculas de estructura expresadas en la superficie endotelial. Esas moléculas de adherencia se expresan también en la superficie del endotelio normal, si bien se encuentran fuertemente aumentadas en el curso de la aterosclerosis. Las células T que se acumulan en las placas de aterosclerosis secretan citoquinas, en particular interferón. Para transformarse en células espumosas, los macrófagos captan e incorporan grandes cantidades de LDLc oxidado por intermedio de receptores que, a la inversa de los receptores clásicos del LDLc normal, no son regulados negativamente por el contenido intracelular de colesterol.

La hiperglucemia, al disminuir la producción de ON, estimula la generación de radicales libres y la expresión de receptores para los productos de glucación, aumenta la activación del factor de transcripción inflamatoria, el que regula la expresión de gran cantidad de genes que codifican mediadores inflamatorios. Las anomalías lipídicas comúnmente asociadas a la diabetes, como el aumento de las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) y el exceso de ácidos grasos libres, estimulan igualmente la activación del factor de transcripción inflamatoria a nivel endotelial, aumentando la expresión de citoquinas y de moléculas de adherencia.

Diabetes y placa inestable

Además de acentuar el proceso ateromatoso que conduce a la aparición de las lesiones ateroscleróticas, la diabetes favorece la inestabilidad de las placas y desencadena la aparición de eventos clínicos. Un estudio reciente confirma que las placas de aterosclerosis de los pacientes diabéticos son más inflamatorias que las placas de los no diabéticos, con acumulación aumentada de macrófagos y de linfocitos T y sobreexpresión de la molécula HLA-DR del complejo mayor de histocompatibilidad. Por otra parte, las placas de los diabéticos contienen un núcleo lipídico más importante, asociado con la presencia de mayor número de macrófagos y de células musculares lisas en apoptosis, lo que acentúa su vulnerabilidad.

Productos de glucación avanzada de las proteínas

Las proteínas glucadas (AGE, por su sigla en inglés) constituyen una clase química diferente, que es el resultado de la fijación de un azúcar reductor o de un aldehído sobre la función aminoterminal de una proteína o de un aminoácido.

La reacción se desarrolla sin participación enzimática y forma un producto llamado base de Schiff que es muy dependiente del tiempo de exposición al azúcar y de su concentración. Luego de la primera etapa tiene lugar una reagrupación molecular que es proporcional a la concentración del azúcar. Esa reagrupación es seguida por una reacción más compleja que lleva a la formación de las AGE. El índice de formación de esos compuestos es muy dependiente de la duración de la hiperglucemia y se encuentra aumentado en forma importante en el curso de la diabetes.

Las AGE son reconocidas por sus receptores específicos denominados RAGE, que se encuentran presentes en la superficie de numerosas células. La activación de los RAGE por su ligando desencadena una respuesta inflamatoria a nivel de las células vasculares, con activación de la vía del factor de transcripción inflamatoria, expresión de citoquinas proinflamatorias, de quimioquinas y de moléculas de adherencia endoteliales. La importancia de las AGE y de sus receptores en la aterosclerosis está comprobada por estudios experimentales que demuestran el efecto protector del bloqueo de la actividad de los RAGE contra la aterosclerosis, en ratas deficientes en Apo E transformadas en diabéticas por medio del tratamiento con estreptozotocina, ya que las ratas diabéticas desarrollan más aterosclerosis y sus placas son más inflamatorias. Cuando la estimulación de los RAGE es bloqueada por la administración de receptores solubles que se unen a las AGE e inhiben su actividad, la aterosclerosis entre las ratas diabéticas no es diferente de la que presentan las no diabéticas.

Resulta interesante destacar, señalan los autores, que la expresión de los RAGE se encuentra muy aumentada en las placas de aterosclerosis de los pacientes diabéticos en relación con los no diabéticos.

Conclusión

Las enfermedades vasculares, en particular la aterosclerosis, constituyen la primera causa de morbilidad y mortalidad en el paciente diabético. La diabetes aumenta en forma muy notoria el riesgo de adquirir coronariopatía, accidente cerebrovascular o arteritis de los miembros inferiores. La fisiopatología de la enfermedad vascular del diabético hace intervenir anomalías de las células endoteliales y de las células musculares lisas. Los trastornos metabólicos que caracterizan la patología, como la hiperglucemia o la acumulación de las AGE, contribuyen a la disfunción endotelial y al aumento de la respuesta inflamatoria a nivel vascular. Además, las funciones plaquetarias son anormales en el individuo diabético, con mayor producción de factores protrombóticos. El conjunto de esas anomalías contribuye a la aparición de los eventos celulares y moleculares que desencadenan la aterosclerosis, y al aumento a largo plazo del riesgo cardiovascular entre los pacientes diabéticos con aterosclerosis.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica