Fisiopatología de la Resistencia a la Insulina y su Nexo con la Enfermedad Cardiovascular y la Diabetes Tipo 2

• AUTOR : Morales Villegas E
• TITULO ORIGINAL : Síndrome X vs Síndrome Metabólico: Entendiendo sus Coincidencias y sus Diferencias hacia una «Nueva Cardiología»
• CITA : Archivos de Cardiología de México 76(Supl. 4):173-188, Oct 2006
• MICRO : Una dieta de alta densidad energética, rica en grasas saturadas y fructosa, alta carga de glucosa y reducida en fibras y calcio, junto con el sedentarismo, son la principal causa de obesidad central, el promotor fundamental de resistencia a la insulina y riesgo cardiometabólico en Occidente.

Introducción

Reaven describió por primera vez el síndrome X y postuló que la resistencia a la insulina (RI) determina el mayor riesgo de diabetes tipo 2 (DBT2) y enfermedad cardiovascular (ECV). Así, este investigador propuso que la RI y la hiperinsulinemia secundaria son el sustrato de la aparición de hiperglucemia, hipertrigliceridemia, bajos niveles de colesterol asociado a lipoproteínas de alta densidad e hipertensión arterial. Por medio de estas alteraciones se explica el mayor riesgo de ECV y DBT2.

En 2002, el ATP III denominó síndrome metabólico (SM) a la presencia de al menos 3 de 5 variables asociadas con incremento del riesgo de RI y, por ende, de DBT2 y ECV.

Fisiología del apetito y la saciedad

El equilibrio entre los estados de apetito y saciedad es regulado por el hipotálamo. El hipotálamo ventromedial recibe por vía endocrina la información periférica sobre el balance energético, que es procesada por los núcleos paraventricular y lateral y emite por vía paracrina información a otras zonas del hipotálamo, sistema límbico y sistema nervioso periférico.

Un balance energético negativo por ayuno induce la secreción de grelina por el estómago. Por vía endocrina, estimula los receptores de hormona de crecimiento en el núcleo ventromedial y, con ello, la secreción de neuropéptido Y y péptido relacionado con A-Gouty. Ambas moléculas estimulan los receptores de melanocortina 3 y 4 del núcleo paraventricular y, con ello, la sensación de apetito. Por el contrario, un balance positivo por la ingesta de alimentos induce la secreción de insulina y leptina. La leptina es una hormona secretada por los adipocitos que alcanza su pico máximo cuando el depósito de triglicéridos (TG) es suficiente. Atraviesa la barrera hematoencefálica (BHE), estimula los receptores citoquin-quinasa 2 del núcleo ventromedial y, con ello, la secreción de hormona melanocito-estimulante (MSH) y CART (cocaine-amphetamin-regulated-transcript) que, mediante la acción sobre los receptores de melanocortina 3 y 4 del núcleo lateral, provocan saciedad. A través del núcleo cerúleo se activa el sistema simpático, con incremento del gasto energético en reposo.

La insulina es una hormona sintetizada por las células beta del páncreas, estimulada por incretinas (hormonas gastrointestinales) GIP y GLP1. Alcanza su nivel máximo con la ingestión de disacáridos, en especial sacarosa. Atraviesa la BHE y estimula los receptores en el núcleo ventromedial y, con ello, la secreción de MSH y CART, acción sobre los receptores de melanocortina 3 y 4 del núcleo lateral y la saciedad. La insulina también equilibra el balance energético positivo en el corto plazo y estimula la síntesis de la CART para mantener este equilibrio en el mediano y largo plazo.

En caso de balance energético negativo, el organismo consume los depósitos de energía acumulados como glucógeno y TG. Este proceso es mediado por la activación del sistema simpático. La glucogenólisis y la lipólisis son estimuladas por secreción de glucagón, hormonas tiroideas, aumento del flujo circulatorio muscular y activación de los receptores beta 3 de los adipocitos. Cuando el equilibrio energético se distorsiona, aparecen 2 trastornos: la obesidad y la caquexia.

La principal causa de obesidad visceral reside en la ingestión de «comida rápida», caracterizada por la alta densidad energética, alto contenido de grasa, elevado índice glucémico y bajo contenido de fibras y de calcio.

La densidad energética se define por el contenido de energía por gramo de alimento. La «comida rápida» es energéticamente densa debido al alto contenido de carbohidratos y grasas y el bajo contenido de fibras. El consumo crónico de estos alimentos ocasiona un balance energético positivo que no es compensado en el largo plazo. Esto sucede porque la «comida rápida» tiene capacidad de estimular el apetito a través del sistema límbico, independientemente del alto valor energético del alimento.

La ingesta de grasas -por su alto valor energético- es un predictor independiente de obesidad y potencia el efecto insulinotrópico de la ingesta de carbohidratos, lo que genera hiperinsulinemia compensadora con lipogénesis en el corto plazo e hiperinsulinemia no compensadora por RI y lipólisis en el largo plazo.

Los ácidos grasos saturados -si bien inducen la secreción de insulina- también provocan resistencia celular a la hormona por interferencia con la PI3K (fosfatidil inositol 3 quinasa), lo que causa inhibición del efecto aferente de la insulina y leptina sobre el núcleo ventromedial y, por ende, bloquea señales anorexigénicas y promotoras del gasto energético en reposo.

La carga glucémica del alimento es el principal determinante de la secreción de insulina y, con ello, de la glucogenogénesis y lipogénesis. Además, los alimentos con alta carga glucémica se asocian con mayor apetito, disminución de la saciedad y reducción del gasto energético de reposo. A largo plazo, las altas cargas glucémicas son diabetogénicas por glucotoxicidad, lipotoxicidad y mayor demanda insulínica como fracaso secundario de las células beta.

El edulcorante principalmente empleado en la preparación de «comidas rápidas» es el jarabe de maíz de alta fructosa. La fructosa, independientemente de su carga energética, está asociada con obesidad y DBT. En el hepatocito es convertida a fructosa 1-6 fosfato que, a diferencia de la glucosa, se incorpora a la glucólisis más allá del paso regulatorio inhibidor por la fosfofructoquinasa. El exceso de piruvato conduce al aumento de concentración de acyl-CoA derivado de la glucólisis y se inhibe la incorporación de ácidos grasos libres (AGL) a la betaoxidación. El aumento de AGL y glicerol incrementa la síntesis de TG y de lipoproteínas de muy baja densidad. La fructosa tiene menor capacidad que la glucosa para inhibir la secreción de grelina, lo que determina la incapacidad de la «comida rápida» de inhibir el apetito. Además, estos alimentos tienen bajo contenido de fibras. Las fibras de la alimentación tienen una relación inversa con la incidencia de obesidad, hiperinsulinemia, RI y DBT2. Así, la ingesta de alto contenido de fibras determina menor carga glucémica y densidad energética, mayor sensación de saciedad, mayor tiempo de vaciamiento gástrico y de absorción de glucosa. Por lo tanto, luego de la ingestión de fibras, la demanda insulínica es un proceso más fisiológico, con menor hiperinsulinemia. Por otro lado, la ingesta de productos lácteos ha sido asociada con reducción de la incidencia de obesidad y RI, quizá por su alto contenido de calcio.

Síndrome metabólico

A finales de los años 80, Reaven denominó síndrome X al conjunto fisiopatológico de RI, hiperinsulinemia y las consecuencias hemodinámico-metabólicas. Esta definición no incluía la obesidad como criterio diagnóstico. Este concepto ha trascendido por haber sido el origen de una noción integradora entre la RI y el riesgo cardiovascular. La RI fue inicialmente ligada al riesgo diabetogénico para posteriormente constituirse como una alteración también ligada con el riesgo aterotrombótico.

El SM fue concebido como un concepto diagnóstico y clínico, dominado por la obesidad visceral como la causa más importante de RI y, por ende, con una asociación causal con intolerancia a la glucosa, dislipidemia aterogénica e hipertensión arterial y, por lo tanto, con mayor riesgo de DBT2 y ECV. Sin embargo, la RI no es necesariamente secundaria a la obesidad visceral, por lo que puede existir RI sin obesidad visceral y viceversa.

La presencia de 1 criterio diagnóstico de SM aumenta el riesgo de DBT2 y ECV, que es máximo con la conjunción de los 5 criterios. Sin embargo, independientemente de la clasificación, la obesidad visceral es el principal promotor de RI y riesgo cardiometabólico en Occidente. La ingesta de «comida rápida» en conjunción con el sedentarismo es la principal causa de obesidad visceral.

Tejido adiposo disfuncional

Los adipocitos viscerales hipertróficos-hiperplásicos tienen menor densidad de receptores para insulina y mayor densidad de receptores beta 3. Esto condiciona el aumento de las tasas de lipólisis, que facilita la diapédesis de monocitos hacia el estroma adiposo visceral, lo que inicia un ciclo proinflamatorio con repercusión local y sistémica.

Los AGL de los adipocitos viscerales por vía paracrina estimulan los receptores TLR de los monocitos, con aumento de la síntesis del factor de necrosis tumoral (TNF [tumour necrosis factor]) alfa e interleuquina-6. El primero aumenta la RI y, además, se ha observado el incremento de la síntesis de otras moléculas como resistina adipsina, angiotensinógeno e inhibidor del activador del plasminógeno. El TNF-alfa también perpetúa el ciclo, dado que induce la síntesis de citoquinas leucoquimiotácticas, retroalimenta la lipólisis, inhibe la síntesis de adiponectina y estimula la síntesis de moléculas proinflamatorias y protrombóticas.

Lipotoxicidad

Los mayores niveles plasmáticos de AGL, especialmente saturados, tienen efectos citotóxicos directos conocidos como lipotoxicidad. Su efecto favorece la activación de la síntesis de radicales libres. A nivel periférico, los AGL provocan un estado de RI caracterizado por inhibición de los efectos metabólicos de la insulina, activación de monocitos circulantes, compromiso de la función endotelial y apoptosis de las células beta pancreáticas. Por lo tanto, la disfunción del tejido adiposo y la lipotoxicidad explican el estado proinflamatorio y la RI.

RI, disfunción endotelial y aterotrombosis

El efecto de la RI sobre la función endotelial es el nexo que explica la asociación entre obesidad visceral y ECV. En general, en las células endoteliales, la insulina induce la expresión de su fenotipo fisiológico determinado principalmente por el óxido nítrico y caracterizado por vasodilatación autorregulada, antiadhesión de leucocitos y plaquetas e inhibición de la migración, hiperplasia y transformación de células musculares lisas de la capa arterial media. El estado de RI ocasiona disfunción endotelial, en la que el fenotipo de las células endoteliales se transforma en uno caracterizado por vasodilatación inapropiada, adhesión leucocitaria y plaquetaria, con reducción de la fibrinólisis y migración, hiperplasia y transformación de las células musculares lisas de la capa media arterial.

Conclusiones

La ingesta de una dieta de alta densidad energética, rica en grasas saturadas, fructosa, alta carga glucémica y reducida en fibras y calcio, junto con el sedentarismo, son la principal causa de obesidad central. Los adipocitos viscerales aumentan la tasa de lipólisis y la liberación de AGL; éstos, a su vez, estimulan la secreción de citoquinas por leucocitos y adipocitos, lo que conduce a un estado proinflamatorio, RI y disfunción endotelial. Así, la disfunción del tejido adiposo y la adipotoxicidad son los 2 mecanismos etiopatogénicos de ECV y la DBT2 iniciados por la obesidad visceral.

 

Especialidad: Bibliografía - Cardiología - Endocrinología