Formas de Liberación Farmacológica para Productos Orales de Liberación Inmediata

• AUTOR : Faassen F y Vromans H
• TITULO ORIGINAL : Biowaivers for Oral Immediate-Release Products
• CITA : Clinical Pharmacokinetics 43(15):1117-1126, 2004
• MICRO : Implementación del Sistema de Clasificación Biofarmacéutico para realizar estudios sobre la bioequivalencia de diversas formas farmacológicas.

Introducción

Durante la década del sesenta la comunidad científica comenzó a prestar atención a la bioequivalencia de los fármacos. Entonces fue evidente que diferencias en el ritmo y cantidad de absorción podían resultar en una medicación subóptima, o bien en una intoxicación. El concepto de la bioequivalencia es aún más importante en el caso de los fármacos de índice terapéutico estrecho (NTI), como la fenitoína, la digoxina y la warfarina.

La definición de biodisponibilidad señala que es la cantidad y el ritmo al cual un fármaco es liberado desde una forma farmacéutica y se vuelve disponible en la circulación general. Dos fármacos son entonces considerados bioequivalentes si su ritmo y cantidad absorbida son iguales.

Se espera que in vivo los fármacos de alta solubilidad y permeabilidad a través de la membrana gastrointestinal -verificadas en condiciones experimentales- sean bioequivalentes. Estas evidencias constituyen las bases científicas del Sistema de Clasificación Biofarmacéutico (BCS [Biopharmaceutical Classification System]), a partir del cual los fármacos son categorizados según su solubilidad y permeabilidad gastrointestinal. Se distinguen 4 clases de compuestos, de: I) alta solubilidad, alta permeabilidad; II) baja solubilidad, alta permeabilidad; III) alta solubilidad, baja permeabilidad; IV) baja solubilidad, baja permeabilidad.

Los compuestos de la clase I son los ejemplos característicos para los estudios sobre la bioequivalencia de las distintas formas de liberación farmacológica. En el BCS se enfatiza sobre lo que sucede con el compuesto en el tracto gastrointestinal. A partir de las estimaciones de solubilidad, disolución y absorción del fármaco se predicen los resultados y se adjudica el compuesto a un grupo.

El principal presupuesto del BCS señala que si la fracción de dosis absorbida es la misma, el organismo debería proceder siempre igual con el compuesto absorbido (es decir, la distribución y eliminación no se modificarían). Basándose en el razonamiento científico utilizado para la elaboración del BCS, los autores afirman que el principio de las formas de liberación farmacológica puede justificarse a partir de la información farmacocinética estándar. Por otra parte, cuando un fármaco exhibe linealidad de absorción, puede argumentarse que no presenta problemas en su solubilidad y permeabilidad dentro de la dosis evaluada. La información farmacocinética estándar obtenida en un determinado caso representa la modalidad de una forma farmacológica en particular. Formas alternativas son biofarmacológicamente similares cuando la velocidad y cantidad de liberación son equivalentes. Las comparaciones entre dos formas diferentes puede hacerse a partir de la solubilidad, lo que significa esencialmente el mismo principio del BCS. Es decir que la información farmacocinética in vivo puede extrapolarse a la magnitud de la solubilidad y permeabilidad in vivo.

El objetivo de los autores es consolidar el concepto que subyace a la obtención de formas de liberación farmacológica basándose en la información farmacocinética humana, y contribuir a la promoción de un nuevo abordaje para los estudios sobre estas formas de liberación. Los conceptos del BCS y de la linealidad farmacocinética, afirman los autores, son complementarios entre sí, y pueden utilizarse recíprocamente para sustentar la elaboración de las formas de liberación farmacológica.

Método experimental

Se contó con la provisión de ketoprofeno, naproxeno, dos fármacos esteroides y los compuestos necesarios para la experimentación. Se obtuvo bilis canina, que se complementó con las sustancias amortiguadoras requeridas, para la determinación de la solubilidad de los compuestos. Se contó con cromatografía líquida para la cuantificación de las concentraciones.

Estudio farmacocinético en los seres humanos con una dosis única del esteroide Org 4060

El estudio, del cual participaron 30 voluntarias posmenopáusicas sanas, contó con la anuencia de diversas entidades europeas en cuanto a lineamientos clínicos y principios éticos, y fue efectuado a doble ciego, controlado con placebo. En cada grupo de 5, 4 participantes recibieron distintas dosis de Org 4060, y la quinta recibió un placebo. Las tabletas tenían sustancias excipientes. Se realizaron determinaciones serológicas antes y durante las primeras 72 horas del estudio. La información farmacocinética fue calculada a partir de estas últimas estimaciones.

Resultados

Reflexiones sobre la solubilidad: Fármacos de baja solubilidad

Ketoprofeno y naproxeno. Ambos corresponden a la clase II del BCS. Son AINE (antiinflamatorios no esteroides) que han sido utilizados durante décadas en el tratamiento de trastornos reumatológicos, dismenorrea y dolor. Su absorción es rápida y casi completa cuando se administran por vía oral. El ketoprofeno muestra linealidad entre dosis de 50 y 200 mg; el naproxeno, hasta dosis de 500 mg. Dosis mayores de este último, muestran una distorsión en la absorción debido a la saturación de las proteínas plasmáticas. In vitro, ambos son prácticamente insolubles en agua; su linealidad de absorción, reflejo de la solubilidad, se incrementa con un pH más alcalino, como el observado en presencia de bilis.

Esteroides. Los compuestos altamente hidrofóbicos pueden ser considerarse de buena absorción gastrointestinal debido a su permeabilidad pasiva transmembrana. Sin embargo, ante dosis excesivas se ha advertido una pérdida de la linealidad, producto de un mecanismo de disolución limitado.

Reflexiones sobre la permeabilidad: Fármacos transportados por glucoproteína P

La glucoproteína P, un transportador intestinal de membrana, ha sido descrita como posible limitación a la absorción gastrointestinal. No obstante, publicaciones recientes han desestimado esta apreciación. En esencia, los parámetros farmacocinéticos no difieren entre los fármacos hidrofílicos trasportados por esta proteína y los hidrofóbicos, de libre pasaje transmembrana.

Discusión

Para alcanzar disponibilidad sistémica los fármacos de administración oral deben disolverse en el tracto gastrointestinal y luego ser absorbidos. Para que dos compuestos puedan ser considerados bioequivalentes se requiere que su velocidad y cantidad absorbida sean idénticas.

Para toda forma farmacológica de un determinado fármaco, dentro de un determinado rango de dosis, se espera que la linealidad de absorción no varíe mientras los perfiles de disolución en ambas formas sean similares. Cuando se realizan estudios sobre este particular, la ventaja de utilizar información farmacocinética consiste en que las estimaciones para esas formas farmacológicas estarán basadas en datos in vivo, preferibles a los datos in vitro.

El ketoprofeno y naproxeno tienen una farmacocinética lineal. In vivo, su solubilidad es tan alta que una dosis dentro de la amplitud clínica puede ser rápidamente absorbida. Como resultado, esta farmacocinética lineal justifica una forma farmacológica de liberación dentro de la correspondiente amplitud de dosis. Análogamente al BCS, la información farmacocinética in vivo se extrapola a la solubilidad y permeabilidad in vitro. Si se entiende la farmacocinética lineal como una mejor solubilidad del fluido intestinal, evidentemente se justifica aplicar estos principios a los fármacos de clase II. En cuanto al naproxeno, estos conceptos no se aplican con dosis superiores a los 500 mg.

Los autores también describen la información experimental respecto de los esteroides y de los fármacos transportados por la glucoproteína P. Uno de los esteroides en experimentación, el Org 4060, mostró que en su caso una forma farmacológica de liberación es posible siempre que se mantengan los perfiles de disolución. Por el contrario, no es posible garantizar ninguna forma farmacológica para el otro esteroide evaluado, dado que no mostró linealidad ante dosis mayores. Los estudios también demostraron que la significación de la glucoproteína P en la bioabsorción intestinal es limitada: los fármacos que interaccionan con ella mantienen una farmacocinética lineal. Los perfiles de disolución de las diferentes formas farmacológicas deben ser iguales para mantener la bioequivalencia de los compuestos. Los autores remarcan que las diversas formas farmacéuticas de un fármaco no deben afectar el proceso de disolución en sí; concretamente, los excipientes no deben influir en su metabolismo.

Conclusión

Para garantizar las formas farmacológicas de liberación en general, los autores proponen la siguiente estrategia. En la fase inicial de la elaboración del fármaco se deben estudiar las formas farmacológicas en combinación con datos sobre permeabilidad y solubilidad. En el estadio clínico, el principio lineal de la dosis debe ser mejor sustentado. Por último, puede presentarse un caso clínico para obtener las distintas formas de liberación farmacológica a partir de la información clínica en seres humanos, respaldada por los resultados de los estudios in vitro, sobre permeabilidad y solubilidad.

Especialidad: Bibliografía - Farmacología