Friedmann P, Palmer R, Berth-Jones J y colaboradores

• TITULO : Montelukast en el Eccema Atópico del Paciente Adulto
• AUTOR : Friedmann P, Palmer R, Berth-Jones J y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : A Double-Blind, Placebo-Controlled Trial of Montelukast in Adult Atopic Eczema
• CITA : Clinical and Experimental Allergy 37(10):1536-1540, Oct 2007
• MICRO : La administración de montelukast en pacientes adultos con eccema atópico moderado a grave no produjo mejoría significativa de las lesiones cutáneas, en comparación con placebo.

Introducción y objetivos

En el eccema atópico (EA) interaccionan varias células inflamatorias y diversos mediadores inflamatorios, de manera similar a lo que sucede en el asma bronquial, y participan los leucotrienos (LT). También se demostró que, en los pacientes con EA, los eosinófilos producen mayores concentraciones de LTE4, marcador urinario elevado en esta población.

Los cisteinil-LT (cis-LT) son mediadores biológicamente activos, derivados del ácido araquidónico, que incluyen el LTC4, el LTD4 y el LTE4. Son sustancias anafilácticas, de reacción lenta. Varias células producen LT luego de un estímulo inmunogénico, incluidos los mastocitos y los eosinófilos. Los LT son intermediarios en muchas respuestas fisiopatológicas asociadas con la inflamación, entre ellas, los cambios en la permeabilidad vascular, la entrada tisular de células inflamatorias, la contracción del músculo liso y el aumento de la producción de moco en la vía aérea. Así, existen razones teóricas fundamentadas para suponer que el bloqueo específico de los efectos de los cis-LT puede ejercer beneficios terapéuticos en el EA.

El montelukast es un antagonista potente de los receptores de cis-LT, que se utiliza para el tratamiento del asma y de la rinitis alérgica estacional. El montelukast demostró ser eficaz y poseer un adecuado perfil de seguridad en el tratamiento del asma atópica. Además, los expertos consensuaron que el fármaco puede constituir una alternativa terapéutica útil para el tratamiento del EA.

Los autores llevaron a cabo un estudio clínico para investigar la eficacia del montelukast en el tratamiento del EA.

Pacientes y métodos

El diseño del estudio clínico fue de grupos paralelos, aleatorizado, a doble ciego y controlado con placebo y se realizó en 2 centros del Reino Unido. Se incorporaron al estudio pacientes de ambos sexos, de entre 16 y 60 años, en tratamiento por EA por al menos un año. El EA se definió de acuerdo con los criterios de Hanifin y Rajka. Se incluyeron pacientes con EA moderado y grave, de acuerdo con el puntaje obtenido en la evaluación inicial, entre 12 y 50, en la escala Six-Area, Six-Sign Atopic Dermatitis (SASSAD). Fueron excluidas las embarazadas, en período de lactancia, los pacientes que habían presentado reacciones adversas al montelukast, con contraindicaciones al fármaco y con comorbilidades dermatológicas o clínicas. El estudio fue aprobado por los comités institucionales de ética y los participantes firmaron un consentimiento informado.

Luego de la incorporación al estudio (visita 1), los pacientes recibieron tratamiento con placebo durante 2 semanas, a simple ciego. Al final de la fase placebo, los participantes concurrieron a un control clínico (visita 2) y fueron asignados en forma aleatoria a montelukast (10 mg/día) o placebo por 8 semanas. Esta fase del estudio fue a doble ciego. Se realizaron visitas de control a las 4 semanas (visita 3) y a las 8 semanas (visita 4). Los pacientes podían utilizar tratamientos concomitantes, como emolientes, antihistamínicos y corticoides tópicos en dosis estables.

Los investigadores evaluaron la respuesta al tratamiento mediante una escala subjetiva de 7 puntos: gran mejoría, mejoría moderada, poca mejoría, sin mejoría, poco empeoramiento, empeoramiento moderado, muy empeorado. La mejoría moderada o la gran mejoría se consideraron respuestas al tratamiento. La escala SASSAD se utilizó para evaluar la gravedad de los signos clínicos en cada visita de control. La proporción de piel comprometida se estimó con la regla de los 9. La intensidad del prurito y los trastornos del sueño se evaluaron en la última semana mediante una escala visual analógica de 10 cm, con los extremos rotulados como «peor que nunca» y «ninguno». El uso de corticoides tópicos se registró con una escala de 5 puntos (ninguno, ocasional, en días alternos, una vez por día, dos veces por día). En cada visita también se registraron los eventos adversos informados por los pacientes.

El criterio principal de evaluación fue la proporción de participantes, de cada grupo de tratamiento, que mostró gran mejoría. Las diferencias entre los grupos se analizaron con la prueba de chi al cuadrado. Los cambios en el puntaje para los signos clínicos, para la superficie comprometida, el prurito y los trastornos del sueño se evaluaron con la prueba de la t bilateral para muestras independientes. Los resultados se confirmaron con métodos no paramétricos (prueba de los rangos de Wilcoxon). La estimación del tamaño de la muestra indicó que se requerían 29 pacientes en cada grupo de estudio para lograr una potencia del 80% para detectar una diferencia del 30% en la tasa de respuesta entre los grupos, con un valor alfa de 0.05.

Resultados

Los 60 pacientes incorporados al estudio (20 hombres y 40 mujeres) fueron asignados al tratamiento activo (n = 30) o a placebo (n = 30). La edad promedio fue de 31 años en el grupo de tratamiento activo y de 35 años en el grupo placebo. No hubo diferencias significativas entre los grupos en el porcentaje de piel afectada, el puntaje de la escasa SASSAD al inicio, en la intensidad del prurito, en la gravedad de los trastornos del sueño ni en el uso de corticoides tópicos.

Tres pacientes de cada grupo no completaron el seguimiento. Un paciente tratado con montelukast fue retirado del estudio por episodios de mareos, en tanto que un sujeto del grupo placebo abandonó el seguimiento por el empeoramiento del EA.

No hubo diferencias significativas entre los grupos en cuanto a la respuesta al tratamiento. Los resultados fueron prácticamente idénticos en los 2 centros.

Se registró un solo evento adverso grave durante el estudio: un episodio de septicemia en un paciente tratado con montelukast. El resto de los eventos adversos informados fue leve (infecciones respiratorias, cefaleas, agravamiento del eccema, trastornos gastrointestinales) y se repartió en forma similar en ambos grupos.

Discusión y conclusiones

El presente estudio controlado, aleatorizado y a doble ciego no pudo confirmar los beneficios del montelukast sobre el placebo en el tratamiento del EA moderado y grave. El criterio principal de evaluación elegido, la tasa de respuesta al tratamiento, se evaluó tanto con una escala subjetiva como con una evaluación objetiva. Si bien el grupo de montelukast mostró una tasa de respuesta positiva, compatible de manera secundaria con un efecto clínico beneficioso, estos cambios fueron ligeramente inferiores a los observados en el grupo placebo. Los autores destacan la magnitud del efecto placebo en los estudios sobre tratamiento del EA, un factor a tener en cuenta en trabajos futuros.

Los resultados de este estudio concordaron con los de otros ensayos clínicos realizados con montelukast y otros antagonistas de los receptores de cis-LT (zafirlukast, zileutón). En cambio, otros trabajos informaron beneficios con el tratamiento con estos fármacos en el EA, aunque los autores advierten que muchas de estas investigaciones no tuvieron un diseño controlado ni enmascarado. Las fluctuaciones espontáneas en el EA, el efecto placebo y los sesgos potenciales son razones para interpretar con cautela los estudios no controlados.

Los autores de este estudio decidieron continuar el tratamiento estándar de los pacientes durante la investigación, ya que esto refleja qué población podrá obtener beneficios con el tratamiento con montelukast. Otro criterio de valoración posible es el efecto ahorrador de corticoides que puede tener el montelukast, aunque este efecto específico no se observó en este estudio.

Los resultados contradicen la hipótesis de un papel central de los cis-LT en la patogenia del EA. Para los autores, el hallazgo es sorprendente, ya que se ha comprobado el aumento de cis-LT en la orina de los pacientes con EA, en tanto que la información existente indica la participación de los cis-LT en las reacciones alérgicas de tipo inmediato, que son las que habitualmente se hallan en el EA. La falta de respuesta al montelukast sugiere que la inflamación eccematosa es una reacción mediada por linfocitos más que una reacción mediada por mastocitos.

En conclusión, la administración de montelukast en pacientes con EA moderado a grave no produjo mejoría significativa de las lesiones cutáneas, en comparación con placebo.

Especialidad: Alergia - Dermatología