Función de los Linfocitos T Reguladores en la Esclerosis Múltiple y su Potencial Terapéutico

• AUTOR : Rojas J, González S, Patrucco L, Cristiano E
• TITULO ORIGINAL : Rol de las Células T Regulatorias en Esclerosis Múltiple
• CITA : Medicina-Buenos Aires 70(1):79-86, Ene 2010
• MICRO : El defecto en la actividad de los linfocitos T reguladores puede contribuir a provocar la esclerosis múltiple. Por ello, una mejor comprensión de su participación en esta enfermedad puede ofrecer opciones terapéuticas.

 

Introducción

Normalmente, el sistema inmunitario no se activa frente a los antígenos del cuerpo, fenómeno conocido como autotolerancia. Las enfermedades autoinmunes son la consecuencia de una respuesta inflamatoria contra las propias células, que se produce cuando se pierde esta capacidad.

Los mecanismos de tolerancia antigénica pueden ser centrales o periféricos. La tolerancia central tiene lugar en el timo y en la médula ósea, en donde los clones de los linfocitos que presentan alta afinidad contra los antígenos propios son eliminados. Este proceso se denomina selección negativa. La tolerancia periférica, en cambio, se lleva a cabo fuera de los órganos linfoides generadores. En este caso, se induce una falta de respuesta en los linfocitos maduros autorreactivos por medio de 3 mecanismos: la eliminación del clon de linfocitos mediada por la muerte celular; la inactivación de estos desencadenada por la ausencia de coestimulación, o la supresión de la activación de los linfocitos mediada por los linfocitos T reguladores (T-R). El fracaso en cualquiera de estos mecanismos de autotolerancia puede provocar la enfermedad autoinmune.

La esclerosis múltiple (EM) es la enfermedad desmielinizante autoinmune de mayor prevalencia en los seres humanos y afecta a individuos de entre 18 y 35 años. Se caracteriza, histopatológicamente, por la presencia de placas inflamatorias en la sustancia blanca cerebral y por daño axonal. La inflamación se debe a un mecanismo de hipersensibilidad de tipo IV, mediada por linfocitos T CD4⁺, linfocitos T CD8⁺ y macrófagos. Aunque su etiopatogenia está relacionada con fallas en los mecanismos de tolerancia central y periférica, las investigaciones recientes dieron prioridad a la función de los T-R. El objetivo de los investigadores de este trabajo fue revisar la participación de estas células en la EM.

Subtipos de T-R

Existen, al menos, 2 poblaciones T-R, las cuales son subclasificadas en T-R naturales y T-R adaptativas. Las primeras se producen en el timo, expresan el receptor de interleuquina-2 (IL-2) o la cadena CD25 y dependen del factor de transcripción Foxp3. Según las investigaciones recientes, la depleción de las células que expresan este gen provoca autoinmunidad e inflamación. Las T-R adaptativas, en cambio, son inducidas en la periferia mediante la estimulación antigénica acompañada de inflamación. Allí, el medio inflamatorio induce a un grupo de linfocitos T a convertirse en T-R.

¿Cómo ejercen su función supresora las T-R?

Las T-R ejercen su función supresora mediante 4 mecanismos: supresión mediada por citoquinas inhibitorias, supresión mediada por citólisis, supresión mediante disrupción metabólica, y supresión mediante la modulación de la maduración y función de las células dendríticas.

Las investigaciones in vivo demostraron la participación de citoquinas inhibitorias, como la interleuquina-10 (IL-10) y el factor transformador del crecimiento beta (TGF-B), en la supresión mediada por las T-R. En modelos knockout para la IL-10, las T-R no logran evitar la aparición de colitis ulcerosa. Por otra parte, el TGF-B intervendría en la supresión de los linfocitos T efectores y de las células natural killer.

La supresión mediada por citólisis se consigue por medio de la secreción, por parte de las T-R, de granzimas y perforinas. Estudios recientes en modelos humanos in vitro demostraron que las T-R suprimen la capacidad de las células natural killer y de las células CD8⁺ para eliminar las células tumorales, por medio de las perforinas y las granzimas.

Es posible que el aumento exponencial del marcador CD25 en la superficie de las T-R, que se acompaña del consumo de la IL-2 circulante, intervenga en el mecanismo de disrupción metabólica de los linfocitos T efectores. Ello se debe a que la IL-2 es necesaria para la proliferación y el desarrollo de estos.

Finalmente, la supresión puede estar mediada por la modulación de la maduración y de la función de las células dendríticas. La interacción célula-célula entre las T-R y las células presentadoras de antígenos (CPA) puede atenuar la respuesta de los linfocitos T efectores, provocada por su interacción con las CPA. Este fenómeno requiere la molécula coestimuladora inhibitoria CTLA-4, expresada en los T-R. Una posibilidad es que la interacción entre esta y CD80 y CD86, presentes en las CPA, genere una señal en T-R que desencadene la cascada supresora. Otra opción es que CTLA-4 ejerza efectos inmunosupresores sobre las CPA.

T-R y esclerosis múltiple

Habitualmente se considera que el cerebro tiene cierta protección contra las respuestas inmunitarias. Este beneficio se debería a la existencia de la barrera hematoencefálica, que sólo permite el ingreso en el sistema nervioso central de los linfocitos activados; a la presencia de escasas células residentes en el cerebro que expresan moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad; y a la existencia de mecanismos locales de tolerancia, como la expresión del ligando de Fas, de TGF-B y de la galectina 9.

Sin embargo, aunque el acceso de las células inmunitarias al cerebro está limitado, los estudios en ratones muestran que las células CD8⁺ y las células CD4⁺ vírgenes pueden ingresar en el sistema nervioso central. Además, tras la exposición a un ambiente proinflamatorio, los oligodendrocitos y las neuronas expresan moléculas de clase I del complejo mayor de histocompatibilidad, mientras que los astrocitos y la microglia expresan moléculas de clases I y II del complejo. Por otra parte, aunque muchos autoantígenos del cerebro, importantes en las enfermedades autoinmunes, se expresan en el timo, los linfocitos autorreactivos de baja afinidad no se eliminan y se los puede encontrar en la periferia en los individuos sanos. Estos antígenos son, principalmente, la proteína básica de mielina, la proteína proteolipídica y la glucoproteína de mielina del oligodendrocito. De ahí la necesidad de que los mecanismos de tolerancia periférica mantengan bajo control a estos linfocitos autorreactivos.

Tolerancia periférica y esclerosis múltiple

La importancia de la tolerancia periférica en la enfermedad autoinmune puede comprenderse estudiando el modelo de encefalomielitis autoinmune experimental. Este modelo, utilizado en ratones, produce un fenómeno desmielinizante mediante la inmunización con antígenos específicos de mielina. A medida que pasa el tiempo, una población de linfocitos T, los T-R, se encarga de detener la respuesta inmunitaria. El número de estas células se incrementa exponencialmente en este modelo y su depleción puede reiniciar el proceso autoinmune. Además, la transferencia de los T-R de ratones vírgenes a ratones con encefalomielitis autoinmune experimental reduce la gravedad de la enfermedad. Estos datos demuestran la importancia de las T-R en el mantenimiento de la tolerancia y en la prevención de la enfermedad autoinmune.

Las investigaciones de los últimos años mostraron que la cantidad de T-R en pacientes con EM no difiere de la de los controles sanos. No obstante, varios trabajos comprobaron que, en la EM, los R-T están funcionalmente afectados. A pesar de que el mecanismo exacto aún se desconoce, los experimentos in vitro mostraron que los T-R defectuosos, provenientes de pacientes con EM, presentan niveles bajos de ARN mensajero de Foxp3.

Al igual que lo observado en el modelo de encefalomielitis autoinmune experimental, estudios recientes en seres humanos hallaron un aumento del número de T-R en el líquido cefalorraquídeo en pacientes con EM en comparación con la cantidad de T-R en la sangre periférica de estos mismos pacientes. También se observó un incremento de las CPA en el líquido cefalorraquídeo y la sangre periférica en los pacientes con EM. Además, el efecto beneficioso del interferón beta, en estos pacientes, puede deberse a que provoca una disminución en la expresión de moléculas de clase II del complejo mayor de histocompatibilidad en estas células, a la vez que potencia el efecto de los T-R adaptativos.

T-R como objetivo inmunoterapéutico en la esclerosis múltiple

Se están llevando a cabo numerosas investigaciones con el propósito de encontrar una aplicación clínica al conocimiento sobre la participación de los T-R en la EM. Sin embargo, resta resolver algunas limitaciones. En primer lugar, hay especificidad antigénica en los T-R, y aunque la transferencia policlonal puede atenuar la gravedad en la encefalomielitis autoinmune experimental, esto no pudo reproducirse. En segundo lugar, los T-R no funcionan de manera óptima en un medio inflamatorio como el que se encuentra ya presente en la EM a la hora de iniciar el tratamiento.

Conclusión

Los T-R son fundamentales para conservar la tolerancia inmunitaria. La alteración de estas células se asocia con enfermedades inflamatorias autoinmunes desmielinizantes del cerebro, aunque aún no se comprende el motivo de la falla, su origen y, fundamentalmente, cómo podría evitarse. Sin embargo, la investigación básica y clínica puede mejorar nuestros conocimientos sobre la función de los T-R y sus posibles aplicaciones terapéuticas en las enfermedades autoinmunes del sistema nervioso central.

Especialidad: Bibliografía - Neurología