Función del Factor Hiperpolarizante Derivado del Endotelio sobre la Regulación de la Vasoconstricción de las Arterias Mesentéricas en Ratas

• AUTOR : Jin X, Satoh-Otonashi Y, Kawasaki H y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : New Molecular Mechanism for Cardiovascular Disease: Contribution of Endothelium-Derived Hyperpolarizing Factor in the Regulation of Vasoconstriction in Peripheral Resistance Arteries
• CITA : Journal of Pharmacological Sciences 116(4):332-336, Ago 2011
• MICRO : El factor hiperpolarizante derivado del endotelio es uno de los factores que contribuye con la regulación de la función endotelial e induce la relajación del endotelio ante determinados estímulos. Su actividad disminuye con la edad.

Introducción

El endotelio vascular es un estrato de células planas que se alinean en la superficie luminal de los vasos sanguíneos y representa una amplia superficie de intercambio de materiales entre la sangre y los tejidos.

Las células del endotelio vascular pueden ser activadas por distintos estímulos químicos, tanto endógenos como exógenos. También pueden activarse por sustancias vasoactivas o por estímulos físicos. En respuesta a estos estímulos, el endotelio libera factores relajantes derivados del endotelio (EDRF [endothelium-derived relaxing factors]), entre los que se incluye el óxido nítrico, la prostaglandina I2 y el factor hiperpolarizante derivado del endotelio (EDHF [endothelium-derived hyperpolarizing factor]).

Las alteraciones del endotelio vascular pueden aumentar la vasoconstricción inducida por diversos estímulos. El endotelio regularía la vasoconstricción mediante la liberación de EDRF. Existen indicios de que estos factores desempeñan un papel importante en el control del tono de las grandes arterias de conducción.

Además, el EDHF cumpliría una función relevante en las arterias mesentéricas distales en respuesta a sustancias vasoactivas o a estímulos físicos. El lecho vascular mesentérico incluye un gran número de arterias de resistencia, las que generan la resistencia vascular que actúa sobre la presión arterial, y regula el flujo circulatorio tisular. Por lo tanto, la circulación mesentérica tiene una función relevante en el mantenimiento de la presión arterial sistémica.

El presente estudio investigó la función que cumple el endotelio vascular en la regulación de la vasoconstricción inducida por metoxamina (agonista alfa1) en el lecho vascular mesentérico de ratas. Los resultados encontrados sugieren que el EDHF contrarresta la vasoconstricción inducida por metoxamina.

Asimismo, se ha informado que se produce un déficit funcional en el endotelio vascular asociado con la edad, tanto en animales como en seres humanos. De hecho, se ha sugerido que la capacidad del endotelio para dilatar los vasos sanguíneos en respuesta a estímulos disminuye con la edad. Por lo tanto, en el presente trabajo se decidió evaluar, además, la falta de regulación endotelial relacionada con la edad mediante la comparación de ratas jóvenes con ratas adultas.

EDHF en los vasos sanguíneos

Las células del endotelio vascular generan tres EDRF principales: óxido nítrico, prostaglandina I2 y EDHF. El óxido nítrico activa la guanilato ciclasa soluble de las células del músculo liso vascular y aumenta la producción intracelular de GMP cíclico, lo que da como resultado la relajación vascular. La prostaglandina I2 es un metabolito del ácido araquidónico producido por la ciclooxigenasa de las células endoteliales que activa los receptores de inositol fosfato del músculo liso vascular y relaja la mayoría de las arterias.

Por su parte, el EDHF es un factor derivado del endotelio cuya naturaleza y mecanismo de acción aún no se conocen con exactitud. No obstante, se sugiere que el proceso vasodilatador que genera esta sustancia se produciría por hiperpolarización del músculo liso vascular mediante la apertura de los canales de K+ en respuesta a la acción de determinados agonistas, tales como acetilcolina y bradiquinina, o de estímulos físicos. También, las uniones comunicantes mioendoteliales (es decir, las que se encuentran entre las células endoteliales y las células del músculo liso) estarían involucradas en el mecanismo de relajación mediado por el EDHF.

Efecto inhibitorio del EDHF sobre la vasoconstricción inducida por metoxamina

En arterias mesentéricas de ratas con endotelio intacto, la perfusión continua con metoxamina causó un incremento prolongado en la presión de perfusión debido a vasoconstricción, que consistió en una constricción rápida inicial seguida de una constricción sostenida. Sin embargo, la máxima vasoconstricción inducida por metoxamina disminuyó en forma gradual y dependiente del tiempo durante los 180 minutos de perfusión.

Por el contrario, la perfusión continua con solución de Krebs (medio rico en K+) indujo un aumento en la presión de perfusión que se mantuvo constante durante los 180 minutos, lo que sugiere que la capacidad contráctil de las células del músculo liso puede durar ese tiempo. Asimismo, la vasoconstricción inducida por metoxamina en una preparación sin endotelio también se mantuvo constante por 180 minutos. En este caso, no se produjo una reducción de la vasoconstricción dependiente del tiempo, lo que sugiere que el endotelio cumpliría un papel inhibitorio importante sobre la vasoconstricción inducida por metoxamina mediante la liberación de EDRF.

Igualmente, la reducción dependiente del tiempo de la vasoconstricción inducida por metoxamina fue abolida por la administración de bloqueantes de los canales de K+. En este sentido, se ha informado que algunos bloqueantes de los canales de K+ son capaces de atenuar la relajación arterial inducida por el EDHF en distintas especies animales.

Las uniones comunicantes mioendoteliales también desempeñarían un papel importante en la respuesta del EDHF. La inhibición de este tipo de uniones, mediante la acción del ácido glicirretínico 18 alfa, dio como resultado una notable inhibición en la reducción de la vasoconstricción inducida por metoxamina.

En conjunto, estos hallazgos sugieren que el endotelio actúa como inhibidor de la fase tónica de la vasoconstricción inducida por metoxamina mediante la liberación del EDHF, lo cual se asocia con la activación de múltiples canales de K+ y con la participación de las uniones comunicantes en las arterias mesentéricas.

El efecto inhibitorio del endotelio vascular sobre la vasoconstricción inducida por metoxamina disminuye con la edad

Con la edad se produce un déficit funcional del endotelio vascular, que ha sido investigado tanto en vasos sanguíneos de animales como de seres humanos. Se estima que la disfunción endotelial asociada con la edad se debe a una disminución en la producción de EDRF, aunque se ha informado que tanto la edad como algunas enfermedades (hipertensión esencial, diabetes y aterosclerosis) también aumentan la liberación de factores vasoconstrictores derivados del endotelio (EDCF [endothelium derived contracting factor]).

En el presente trabajo se investigaron los cambios relacionados con la edad que se producen sobre la regulación endotelial de la vasoconstricción inducida por metoxamina en el lecho vascular mesentérico aislado de ratas jóvenes y de ratas adultas. En las arterias mesentéricas con endotelio intacto de las ratas adultas, la perfusión continua de metoxamina causó un incremento prolongado de la presión de perfusión debido a vasoconstricción, que se mantuvo a lo largo de los 180 minutos que duró la perfusión, por lo que, en este caso, no se observó una reducción dependiente del tiempo de la vasoconstricción inducida por metoxamina. En cambio, esta reducción fue observada en los preparados de ratas jóvenes. Estos hallazgos sugieren que la reducción dependiente del tiempo de la vasoconstricción inducida por metoxamina disminuye notablemente con la edad.

Asimismo, a fin de esclarecer el posible compromiso de los EDCF en los cambios relacionados con la edad, se analizó el efecto de un inhibidor de la ciclooxigenasa (indometacina) y el de un antagonista del receptor del tromboxano A2 (seratrodast) sobre los preparados de ratas adultas. En arterias mesentéricas de ratas adultas, la vasoconstricción inducida por metoxamina disminuyó significativamente luego de la administración de indometacina o seratrodast. Estos hallazgos sugieren que la liberación de EDCF podría contribuir en parte con la alteración endotelial relacionada con la edad.

En consecuencia, el efecto inhibitorio dependiente del EDHF sobre la vasoconstricción inducida por metoxamina es dominante en las ratas jóvenes, mientras que, en las ratas adultas, predomina la vasoconstricción mediada por EDCF, lo que da como resultado la desaparición de la reducción dependiente del tiempo de la vasoconstricción. Por lo tanto, el incremento de los EDCF con la edad, probablemente del tromboxano A2, podría enmascarar el efecto inhibitorio del EDHF.

Heterogeneidad del EDHF

La liberación del EDHF a partir del endotelio vascular puede desencadenarse por distintos agentes vasoactivos, tales como la acetilcolina o el ionóforo de calcio A23187. Se estima que diferentes vías pueden estar involucradas en los mecanismos de respuesta mediados por el EDHF cuando los preparados son activados por distintos agentes.

Por lo tanto, se decidió evaluar la respuesta vasodilatadora a la acetilcolina y al ionóforo A23187 en el lecho vascular mesentérico de ratas. Los resultados de la experiencia sugieren que las uniones comunicantes mioendoteliales son responsables de la respuesta mediada por el EDHF cuando ésta es inducida por el ionóforo A23187, pero que no contribuyen en dicha respuesta cuando es inducida por acetilcolina.

Es sabido que la acetilcolina induce la relajación dependiente del endotelio mediante la activación de receptores muscarínicos en las células endoteliales, lo que aumenta los niveles de calcio citosólico a partir de los depósitos intracelulares, así como el influjo de calcio. Por su parte, el ionóforo A23187 aumenta la concentración de calcio mediante una acción directa sobre su influjo a las células endoteliales sin estimular receptor alguno. En consecuencia, es posible que el endotelio libere distintos tipos de EDHF para regular el tono vascular en respuesta a distintos estímulos en las arterias mesentéricas.

Conclusión

En conclusión, en arterias mesentéricas de rata, el endotelio vascular reduce la vasoconstricción inducida por metoxamina mediante la liberación del EDHF, que se asocia con la activación de múltiples canales de K+ y con la participación de las uniones comunicantes mioendoteliales. Asimismo, distintos tipos de EDHF podrían ser liberados en respuesta a diversos estímulos. Por último, los resultados del presente trabajo sugirieron que el efecto inhibitorio que ejerce el endotelio vascular sobre la vasoconstricción inducida por metoxamina en las arterias mesentéricas disminuye considerablemente con la edad.

Especialidad: Bibliografía - Farmacología