Funciones de las Beta Timosinas

• AUTOR :Huff T, Müller C, Hannappel E y colaboradores
• TITULO ORIGINAL :Beta-Thymosins, Small Acidic Peptides with Multiple Functions
• CITA : International Journal of Biochemistry & Cell Biology 33(3):205-220, Mar 2001
• MICRO : Las beta timosinas cumplen un papel importante en la organización del citoesqueleto al secuestrar a la actina G. También, se las ha involucrado en procesos como la angiogénesis, la inflamación, la curación de las heridas, la apoptosis y la cancerogénesis.

Introducción

Las timosinas consisten en un conjunto de polipéptidos pequeños, con un peso molecular de entre 1 y 15 kDa, que anteriormente se consideraban hormonas tímicas. Las timosinas se dividen en 3 grupos según sus puntos isoeléctricos: las alfa timosinas, con un pH inferior a 5; las beta timosinas, con un pH entre 5 y 7 y las gamma timosinas, con un pH superior a 7. Las beta timosinas son una familia de péptidos que se incluyeron juntos debido a su gran homología y sus propiedades comunes, ya que son secuestradores de actina. En esta reseña se analizan las beta timosinas.

Análisis molecular de las beta timosinas

Las primeras beta timosinas aisladas del timo de ternero fueron las beta 1, 2, 3 y 4; actualmente, sin embargo, se describieron otras 14 beta timosinas provenientes de vertebrados e invertebrados. Constituyen una familia de péptidos polares de 5 kDa, compuestos por 40 a 44 residuos de aminoácidos. Se encontraron miembros de esta familia en especies que van desde los equinodermos a los mamíferos; no se encuentran en procariotas y levaduras. En la mayoría de los tejidos de mamíferos se expresan 2 beta timosinas. La timosina beta 4 (Tb4) generalmente es el péptido principal, ya que representa aproximadamente el 70% al 80% del contenido total de beta timosinas. Se encuentra en concentraciones altas (hasta 0.4 mM) en diversos tejidos en ratas, así como en macrófagos, células tumorales y líneas celulares de otras especies. También se identificaron concentraciones altas de Tb4 en las células sanguíneas humanas como los leucocitos mononucleares, polimorfonucleares y plaquetas, con excepción de los eritrocitos; el suero contiene menos del 1% de la cantidad presente en la sangre total.

Beta timosinas como péptidos secuestradores de actina G

Dada la concentración intracelular alta y la distribución amplia de las beta timosinas se especuló con su función como elemento estructural intracelular, posiblemente del citoesqueleto, pero su función intracelular recién se dilucidó en 1991. En efecto, en ese año quedó establecido que la Tb4 era un péptido secuestrador de actina G en las plaquetas humanas. La Tb4 forma un complejo 1:1 con la actina G e inhibe su polimerización en concentraciones aproximadamente equimolares. Todas las beta timosinas restantes estudiadas también poseen actividad secuestradora de actina G in vitro, con formación de complejos con constantes de disociación de entre 0.5 y 2.5 µM.

Influencia de la modificación oxidativa de las beta timosinas en la interacción con la actina G

La oxidación del residuo de metionina en la posición 6 (Tb4 sulfóxido) incrementa la constante de disociación del complejo en aproximadamente 20 veces. La Tb4 sulfóxido en concentraciones elevadas inhibe la polimerización de la actina G inducida por la sal. La disminución de la Tb4 sulfóxido restaura la afinidad inicial por la actina G. Los investigadores sostienen que la oxidación de la Tb4 a su sulfóxido y su reducción por la metionina sulfóxido reductasa puede regular su actividad de unión a la actina y afectar el equilibrio intracelular entre la actina G y actina F in vivo.

Influencia de las modificaciones proteolíticas de las beta timosinas sobre su interacción con la actina G

El truncamiento de los primeros 6 o 12 residuos de aminoácidos de la Tb4 incrementa la constante de disociación del complejo con la actina G en un grado similar a la oxidación de la metionina en posición 6. El truncamiento de los primeros 23 o los últimos 26 residuos de aminoácidos suprime completamente la interacción con la actina G. A diferencia de la Tb4 sulfóxido, los péptidos truncados de la región N-terminal no son capaces de inhibir la polimerización de actina inducida por la sal. Sobre la base de estos hechos, los investigadores sostienen que los residuos de aminoácidos, y posiblemente la estructura secundaria de la cadena polipeptídica delante de la posición 7 de la Tb4, son indispensables para la inhibición de la polimerización de la actina dependiente de la sal, mientras que los residuos de aminoácidos entre la posición 13 y 23 son necesarios para la unión a la actina G.

Puntos de interacción entre la actina G y la Tb4

Se identificaron los siguientes puntos de interacción en la Tb4: la región N-terminal de la Tb4 necesita adquirir una conformación alfa-helicoidal; los 3 residuos hidrófobos (⁶Met, ⁹Ile, ¹²Phe) son importantes para la interacción y los primeros 3 residuos de la secuencia (¹⁷LKKTETQEK²⁵) tienen una importancia fundamental en la interacción. La identificación de los residuos de aminoácidos de la actina G involucrados en la interacción con la Tb4 es más difícil. Algunos grupos de investigación ubicaron el punto de interacción en el extremo C de la actina y otros en la región N-terminal.

La interacción entre las beta timosinas y la actina G también depende de la adenosina difosfato (ADP) o de la adenosina trifosfato (ATP) unidas a la actina G. La afinidad de la Tb4 a la actina G-ATP es aproximadamente 50 veces más alta que a la actina G-ADP.

Experimentos in vivo con plaquetas y leucocitos polimorfonucleares indicaron que la Tb4 funciona como el principal péptido secuestrador intracelular de actina G que evita su polimerización y provee una reserva de monómeros de actina, rápidamente accesibles para la generación de nuevos filamentos de actina.

Beta timosinas y cáncer

Se comunicó un aumento de la expresión del ARNm de la timosina beta (especialmente la Tb10) en los carcinomas de células renales y en líneas celulares de melanoma y de cáncer de mama en seres humanos, que podrían utilizarse como marcadores de progresión. También se correlacionó, tanto in vitro como in vivo, la expresión del gen de la Tb10 con malignidad en líneas celulares de carcinoma de tiroides. Un grupo de investigadores, recientemente sostuvo que la sobreexpresión de Tb10 puede ser un evento general de una variedad de carcinomas humanos amplia (colon, tumores de células germinales, de mama, de ovario, de útero y líneas celulares de cáncer de esófago y colon). La sobreexpresión del ARNm de la Tb4, la Tb10, la fibronectina y RhoC en 2.5 veces o más se identificó en células con poder metastásico alto. Otro grupo de investigadores correlacionó la Tb15, un regulador de la motilidad de las células tumorales, con el potencial metastásico en el carcinoma prostático de ratas, mientras que en un estudio clínico piloto otro grupo indicó que la Tb15 puede ser un marcador útil para identificar a los pacientes de alto riesgo de metástasis de cáncer de próstata. Los datos disponibles hasta el momento indican un posible papel de las beta timosinas en la cancerogénesis y en el potencial metastásico de los tumores, posiblemente por un incremento en la motilidad de las células. Es necesaria la realización de ensayos para determinar si la función cancerígena de las beta timosinas se relaciona con su actividad secuestradora de actina G.

Tb4 en la curación de las heridas y la angiogénesis

En diversos estudios se indicó que la Tb4 puede estar involucrada en la angiogénesis, en la curación de las heridas y en la apoptosis. Es probable que la Tb4, que se encuentra en las plaquetas humanas en una concentración de 200 a 500 µM, sirva como sustrato para el factor XIIIa. El entrecruzamiento de la Tb4, la Tb4 sulfóxido u otras beta timosinas probablemente sea un mecanismo general para la unión a estructuras extracelulares como fibrina y colágeno y la acción como quimiotáctico o regulador de la respuesta inflamatoria.

Conclusión

Las beta timosinas cumplen un papel importante en la organización del citoesqueleto al secuestrar a la actina G. Sin embargo, se desconoce por qué algunas células expresan más de una timosina y si éstas cumplen la misma función. Poco se sabe acerca de las posibles interacciones intracelulares de las beta timosinas con proteínas diferentes de la actina G. Diversos estudios señalaron una participación de las beta timosinas en eventos fisiológicos como la angiogénesis, la inflamación, la curación de las heridas, la apoptosis y la cancerogénesis. No obstante, no se dilucidó si están basadas en la actividad secuestradora de actina G o en una actividad tipo citoquina. Es importante, determinar los mecanismos moleculares que median los efectos de las beta timosinas extracelulares y la identificación de sus receptores.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica