Genes Relacionados con la Predisposición al Melanoma Familiar

• AUTOR : González V
• TITULO ORIGINAL : Genes de Predisposición al Melanoma: Melanoma Familiar
• CITA : Dermatología Argentina 16(5):327-336, Oct 2010
• MICRO : Se describe una actualización del sustrato genético relacionado con la génesis y la progresión de los melanomas, con especial énfasis en los casos familiares de la enfermedad.

Introducción

El melanoma es una neoplasia maligna, en cuya patogenia participan factores ambientales, a predominio de la exposición a la radiación ultravioleta, así como variables propias del paciente, como diversas mutaciones genéticas. Estas alteraciones confieren a los portadores un incremento del riesgo de la enfermedad.
En este sentido, se advierte que la oncogénesis consiste en un proceso complejo, en el que se involucran anomalías genéticas, tanto adquiridas como heredadas. La consecuente alteración de la regulación del ciclo celular se asocia con un equilibrio inadecuado en la expresión de los genes supresores tumorales, por un lado, y de los oncogenes, por el otro. Se señala que una única mutación activa en una sola copia de un protooncogén podría ser suficiente para inducir carcinogénesis.
Se verifica que ciertos polimorfismos se vinculan con un incremento de la susceptibilidad al melanoma. Se han identificado más de 600 genes que se relacionan de modo directo o indirecto con la patogenia de esta neoplasia, por medio de procesos de interacción, entre los cuales se destaca la acumulación secuencial de alteraciones que inducen el desarrollo tumoral.

Genes de susceptibilidad

Los genes de alta prevalencia y baja penetrancia comprometen a un gran número de personas. No obstante, la capacidad de penetrancia de sus mutaciones se considera reducida y se asocian con un riesgo bajo a moderado de padecer un melanoma. Estos genes se describen tanto en la población general como en individuos con melanoma esporádico. Entre estos genes, sobresale el correspondiente al receptor de la melanocortina tipo 1 (MCR1).
Como contrapartida, ciertos genes se caracterizan por su menor prevalencia, pero con alta penetrancia y elevado riesgo de aparición de melanoma. Estos genes se describen en familias con varios integrantes afectados. Se destacan el inhibidor de la quinasa dependiente de ciclinas tipo 2A (CDKN2A, considerado el gen de mayor relevancia para la susceptibilidad al melanoma) y el gen de la quinasa dependiente de ciclina tipo 4 (CDK4).
Se hace énfasis en que cada variedad de melanoma se caracteriza por un perfil genético diferente. Una de las alteraciones génicas más estudiadas corresponde a la mutación del brazo corto del cromosoma 9 (9p21), donde se localizan los genes CDKN2A y CDKN2B, entre otros.

Genes de alto riesgo

El gen CDKN2A es un gen supresor tumoral, localizado en el cromosoma 9p21. Se señala que el CDKN2A se encuentra inactivado en melanomas incipientes y evolucionados, con pérdida muy extensa de su actividad en individuos con melanoma metastásico. Las alteraciones del CDKN2A se describen en forma destacada en los casos de melanoma familiar; se reconoce a estas mutaciones como la causa más frecuente de susceptibilidad hereditaria para la enfermedad. De todos modos, se observa su presencia en sujetos con melanoma esporádico, aunque con menor prevalencia. Todas las mutaciones conocidas para este gen se heredan en forma autosómica dominante y con penetrancia variable.
Se reconocen 3 exones en el gen CDKN2A, si bien la mayoría de las mutaciones ocurren en el exón 2. Las 2 proteínas supresoras tumorales codificadas en este gen (p16 y p14) son inhibidoras del ciclo celular y regulan la diferenciación. La génesis tumoral requiere la deleción homocigótica (alelos paterno y materno) o bien la pérdida de uno de los alelos con mutaciones del restante. Entre otras funciones, la proteína p14 impide la lisis de la proteína p53 mediada por la proteína HDM2; por lo tanto, las mutaciones de la molécula p14 se correlacionan con menores niveles de proteína p53 y reducción de la tasa de apoptosis. Se admite que las mutaciones de la proteína p14 son poco frecuentes y se han vinculado con el melanoma múltiple o la aparición de tumores neurales.
La variante normal de la proteína p16 actúa mediante la inhibición del complejo CDK4. Su alteración funcional se vincula con la liberación del factor de trascripción E2F e inducción del ciclo celular. Se considera que las anomalías de la proteína p16 podrían representar el factor desencadenante de los melanomas de novo. La pérdida funcional o la mutación de la proteína p16 se describe en el 60% de los melanomas y se correlaciona tanto con casos familiares como con mal pronóstico; la prevalencia se incrementa al 78% en los melanomas acrolentiginosos.
Mientras que en las familias con melanoma se reconoce una prevalencia del 20% al 40% de los polimorfismos del CDKN2A, la proporción de casos entre los individuos con melanoma esporádico oscila entre 1% y 3%. La presencia de esta mutación se sospecha en los pacientes de sexo masculino, así como en sujetos con melanoma familiar o primario múltiple, en casos de aparición de la enfermedad en menores de 40 años o ante el antecedente familiar o personal de cáncer de páncreas o mama.
Otras mutaciones, como las correspondientes a los genes CDK4A y CCND1, han sido informadas en algunos grupos familiares y en los melanomas acrales, respectivamente.

Otros genes involucrados

El gen MCR1, asociado con alta prevalencia y baja penetrancia, codifica para el receptor de la hormona estimulante de los melanocitos (MSH). La interacción de la MSH con su receptor estimula la proliferación de los melanocitos, con efectos inmunomoduladores y antiinflamatorios. Se describen numerosos polimorfismos para este gen; algunas de estas variantes se relacionan con un incremento de la afinidad del receptor para la MSH y se presentan con mayor frecuencia en sujetos de piel clara, con efélides y cabello rojo. Los polimorfismos de este gen se vinculan con un riesgo intermedio para el melanoma y, en algunos casos, incrementan la probabilidad de mutaciones del gen BRAF.
Asimismo, las proteína quinasas activadas por mitógenos (MAPK) constituyen enzimas involucradas en vías de señalización de transducción, que incluyen la activación de receptores de tirosina quinasas. Las MAPK intervienen en la proliferación, la supervivencia y la capacidad de invasión celular; estas enzimas se encuentran constitutivamente aumentadas en el melanoma. Del mismo modo, las serina-treonina quinasa RAF interviene en la proliferación y diferenciación celular, así como en la angiogénesis por estimulación autocrina mediada por el factor de crecimiento vascular endotelial. En este sentido, el gen BRAF se define como el activador más potente de la quinasa MEK (familia de las MAPK); este oncogén se encuentra mutado en el 20% al 80% de los melanomas. Uno de los factores relacionados con la inducción de su mutación es la radiación ultravioleta. Se destaca que esta alteración es un paso necesario e inicial para la génesis tumoral. Los melanomas asociados con la mutación del gen BRAF tienen mayor prevalencia en las áreas de exposición solar intensa e intermitente y afectan en particular a sujetos jóvenes con gran número de nevos.
Entre otros genes relacionados con el melanoma se citan el gen RAS, la cascada de la quinasa del fosfatidil inositol, la superfamilia Bcl-2 y el gen BCRA2, asociado también con mayor susceptibilidad al cáncer de mama y los tumores ováricos.

Melanoma familiar

Se estima que del 5% al 10% de los melanomas afectan a grupos familiares; esta susceptibilidad se relaciona con factores genéticos. Las diferencias en la prevalencia de mutaciones en los casos de melanoma cutáneo invasor en distintos países parecen atribuirse a las variaciones en la penetrancia de la mutación, en función de los fenotipos raciales y de factores como la radiación ultravioleta.
Los principales genes en el melanoma familiar son el CDKN2A (20% a 40%) y el CDK4. Se hace énfasis en que la ausencia de mutación del CDKN2A no descarta la predisposición al melanoma, ya que otros genes pueden estar involucrados. Asimismo, la frecuencia de las mutaciones del gen CDKN2A en el melanoma familiar varía entre distintas familias y en función de cada nación. La penetrancia de la mutación del CDKN2A aumenta con la edad y puede ser modulada tanto por otros genes como por factores ambientales, entre los que se cita la radiación ultravioleta.
Si bien no se recomienda el estudio genético sistemático de los pacientes con melanoma, se propone que, en países con incidencia moderada a elevada, se efectúen estas pesquisas en sujetos con 3 o más melanomas primarios invasores, o bien al menos un melanoma primario invasor y 2 o más casos de esta neoplasia, cáncer de páncreas, o ambos, en los familiares de primero o segundo grado. Esta estrategia se reserva en naciones de baja incidencia a los pacientes con dos melanomas, cáncer de páncreas, o ambos, en una misma familia, o en sujetos con antecedente personal de ambas afecciones.
Se hace hincapié en que el melanoma familiar se vincula con un incremento de 40 a 1 000 veces en el riesgo de esta neoplasia. Además, esta afección se asocia con el síndrome de nevo atípico, una menor edad de aparición de los melanomas y un incremento de la probabilidad de melanomas múltiples o de otras neoplasias.

Conclusiones

Se destaca que, en virtud de los nuevos conocimientos acerca de la genética y la patogenia de la aparición y progresión de los melanomas, la detección específica de las mutaciones y su repercusión molecular podrían formar parte del diagnóstico y tratamiento adaptado a cada paciente en un futuro cercano.

 
Ref : DERMA, ONCO.

Especialidad: Bibliografía - Dermatología - Oncología