Glomerulopatía por C3

• TITULO : Glomerulopatía por C3
• AUTOR : Thomas S, Ranganathan D, John G
• TITULO ORIGINAL : Current Concepts in C3 Glomerulopathy
• CITA : Indian Journal of Nephrology 24(6): 339-348, Nov 2014
• MICRO : La glomerulopatía por C3 es una entidad cada vez más reconocida que se debe a la desregulación del sistema del complemento y se suele manifestar como un síndrome nefrótico o nefrítico. Este cuadro puede simular la glomerulonefritis posinfecciosa o cursar con hematuria; en los glomérulos se observan depósitos aislados de C3 sin inmunoglobulinas, y patrones variables de proliferación.

Introducción

La glomerulopatía por el componente 3 del complemento (C3) se caracteriza por la presencia de depósitos glomerulares de C3, sin inmunoglobulinas. Esta entidad incluye la enfermedad por depósitos densos (EDD) y la glomerulonefritis por C3, y se clasificaba antiguamente como parte de las glomerulonefritis membranoproliferativas. La glomerulopatía por C3 generalmente se manifiesta con un patrón de lesiones de glomerulonefritis membranoproliferativa, relacionado con la gravedad del cuadro, la fase de la enfermedad (aguda o crónica) y los tratamientos previos. Otros patrones histológicos presentes en ocasiones son la glomerulonefritis mesangial proliferativa, la proliferativa difusa y la crescéntica. En la actualidad, todas las biopsias renales en las que predomina la tinción de C3 con ausencia o niveles mínimos de inmunoglobulinas se clasifican como glomerulopatía por C3. Esta enfermedad se caracteriza por la desregulación de la vía alternativa del complemento, por un defecto heredado o adquirido.

En las glomerulonefritis membranoproliferativas se observa agrandamiento y acentuación lobular de los glomérulos, con proliferación mesangial y endocapilar, engrosamiento de la pared del capilar y dobles contornos. La técnica de inmunofluorescencia se utiliza para identificar depósitos de inmunoglobulinas o C3, y se considera que hay predominio de este último cuando la intensidad de la fluorescencia es dos órdenes de magnitud mayor que cualquier otro reactivo. Mediante microscopia de electrones es posible hallar depósitos subendoteliales (tipo 1), intramembranosos (tipo 2, o EDD) o subendoteliales y subepiteliales con ocasional compromiso intramembranoso (tipo 3). En la EDD se observan depósitos densos oscuros tipo lazos dentro de la lámina densa de la membrana basal del glomérulo. También se detectan depósitos de este tipo en el mesangio, la membrana tubular basal y la cápsula de Bowman.

Glomerulonefritis por C3 y vía del complemento

Hace muchos años se reconoció la asociación entre casos con glomerulonefritis y niveles bajos de proteínas del complemento, y posteriormente fue posible detectar los depósitos de C3 en cortes renales mediante inmunofluorescencia, técnica que coincidió con la aparición de informes sobre niveles plasmáticos bajos de C3 en pacientes con nefritis por lupus y glomerulonefritis membranoproliferativa. En la década de 1970 se describió la EDD, y tanto los depósitos glomerulares de C3 como la concentración baja de esta proteína en el plasma sanguíneo se atribuyeron a la activación de la vía alternativa del complemento. En la década de 1980 se observó que en cinco miembros de tres generaciones de una familia con EDD había un defecto en el control de la amplificación de la convertasa de C3. La glomerulonefritis por C3 fue descripta por primera vez en 2007 en un grupo de pacientes con lesiones glomerulares primerias con depósitos de C3. La patogénesis de la glomerulopatía por C3 parece ser heterogénea, con casos familiares y aislados, y se cree que la presencia de un único defecto no sería suficiente para provocar la enfermedad, puesto que en familias con este cuadro existen parientes no afectados con el mismo defecto genético. Se ha postulado que debe haber una segunda noxa, como una infección o la acumulación de lesiones en la vía alternativa del complemento, que genere la aparición de la patología. Existen indicios de que habría sitios específicos de desregulación de esta vía asociados con la gravedad de la enfermedad, y la EDD y la glomerulonefritis por C3 serían parte de un mismo proceso fisiopatológico.

El sistema del complemento es una parte integral de la inmunidad innata que mejora la capacidad de que el sistema de anticuerpos y células fagocíticas eliminen patógenos del organismo. El equilibrio entre la inhibición y la activación del complemento es estrecho, y la alteración de este se asocia con patología; existe activación descontrolada cuando hay ganancia de función de activadores o pérdida de función de los reguladores, y estos cambios son modulados por mutaciones específicas, polimorfismos o desencadenantes ambientales. La activación del complemento, que provoca el depósito de fragmento C3b sobre un objetivo, depende del corte proteolítico en tres vías: la clásica, la de la lectina y la alternativa. La activación de las primeras dos vías es desencadenada por anticuerpos que se unen a antígenos o a lectina en residuos de tipo azúcares de la superficie de los patógenos, mientras que la vía alternativa se activa espontáneamente a niveles bajos en la circulación, por hidrólisis de la unión tioéster interna de la molécula C3. Este mecanismo permite que el sistema del complemento monitorice y analice el ambiente; la activación de C3 genera anafilatoxinas como C3a y C3b que se depositan en grandes cantidades sobre los microorganismos y agregados sobre tejidos necróticos, y son opsonizados por los fagocitos.

En los seres humanos, la proteína del factor B del complemento es codificada por el gen CFB, y esta proteína es cortada cuando se activa la vía alternativa, lo que libera la subunidad activa Bb, una proteasa de serinas que se une C3b para amplificar la activación de C3, en un mecanismo de retroalimentación positiva. Tras la activación inicial de C3 esta amplificación genera millones de moléculas de C3b y se activa C5, con liberación de las anafilatoxinas C5a y C5b. Esta última inicia la cascada terminal del complemento, con la formación del complejo de ataque a la membrana (C5b-9). En los depósitos densos de la EDD se observan componentes de la vía alternativa, como C3b y los productos inactivos de degradación de esta (iC3b, C3dg y C3c).

Existen varias proteínas que regulan el sistema del complemento por inhibición de la vía alternativa, presentes tanto en la circulación como en la superficie celular: los factores del complemento H e I (CFH y CFI, respectivamente), la proteína cofactor de membrana y cinco proteínas relacionadas con CFH. La proteína CFH compite con CFB por la unión de C3b, lo que impide la formación de la convertasa de C3 de la vía alternativa, y además acelera la degradación de esta convertasa y es un cofactor de la proteólisis de C3b mediada por CFI. La proteína CFI regula la activación del complemento al eliminar C3b unido a células y el libre en plasma, y genera iC3b y C3dg. El iC3b no puede unirse al factor B, por lo que no se activa el circuito de amplificación de C3b. Las mutaciones en CFH se asocian con un síndrome urémico hemolítico atípico o bien con glomerulopatía por C3. El defecto en el control de la actividad de la convertasa de C3 se asocia con EDD, mientras que cuando hay insuficiencia en la convertasa de C5 se observa glomerulonefritis por C3. En individuos con una forma de glomerulopatía denominada nefropatía chipriota se hallaron mutaciones en proteínas relacionadas con CFH, pero algunas mutaciones específicas en éstas se asociaron con una forma familiar de glomerulonefritis por C3. Se halló que la deleción de los genes CFHR1 y CFHR3, polimorfismo frecuente en los seres humanos, se asocia con menor riesgo de degeneración macular relacionada con la edad y nefropatía por IgA, mientras que la fusión de genes o su duplicación se relacionó con esta glomerulonefritis. Se han descripto autoanticuerpos dirigidos contra componentes activadores o reguladores de la convertasa de C3 o C5 en la vía alternativa, pero también están presentes en muchos individuos sanos.

Clínica de la glomerulopatía por C3

Se estima que la prevalencia de la EDD es de 2 a 3 por cada millón de personas, y tradicionalmente se ha considerado una enfermedad de la niñez y la adultez temprana. Por cada caso de EDD se observan tres casos de glomerulonefritis por C3. La glomerulopatía por C3 es una entidad renal rara que habitualmente cursa con proteinuria y hematuria, en presencia de niveles plasmáticos bajos de C3 (59% en la EDD y 40% en la glomerulonefritis). La EDD generalmente se observa en niños de 5 a 15 años, y cuando aparece en adultos suele haber preponderancia de mujeres. Se manifiesta habitualmente como un cuadro de síndrome nefrótico o nefrítico, muchas veces precedido por una infección, y en los estudios bioquímicos se constatan niveles bajos de C3 en plasma, con concentraciones normales de los otros componentes del complemento. En un 80% de los casos se observan además autoanticuerpos contra la convertasa de C3, y en ocasiones se detectan anomalías extrarrenales como acúmulos en la membrana de Brusch de la retina, lipodistrofia parcial adquirida o gammapatía monoclonal; en familias con EDD el riesgo de diabetes mellitus tipo 1 es mayor. En 50% de los pacientes con diagnóstico de EDD el cuadro progresa hacia la enfermedad renal terminal dentro de la década, especialmente en mujeres jóvenes, y es poco frecuente observar remisión clínica espontánea. Tras cinco años del trasplante de riñón se observa fracaso de 45% de los aloinjertos debido a recidiva del cuadro.

La glomerulonefritis por C3 se manifiesta con un patrón membranoproliferativo o mesangioproliferativo con depósitos aislados de C3, y representa un grupo genética y patológicamente heterogéneo, con muchas mutaciones descriptas. Las manifestaciones clínicas más frecuentes son proteinuria, en ocasiones dentro del rango nefrótico, hematuria y grados variables de hipertensión arterial y azoemia. Se observan autoanticuerpos en 45% de los casos, y hay enfermedad renal terminal en 10% de los pacientes tras 2.5 años, con 60% de recurrencia tras el trasplante renal. En la nefropatía chipriota hay hematuria microscópica (que pasa a ser macroscópica durante las intercurrencias, similar a la nefropatía por IgA) en la mitad de los afectados, y en 38% de los casos hay proteinuria, con alto riesgo de progresión a la insuficiencia renal crónica (especialmente en hombres, con tasas de 80% contra 21% en mujeres). Los niveles plasmáticos de C3 suelen ser normales, lo que indicaría que hay activación excesiva de esta vía a nivel de los glomérulos. Se estima que la supervivencia renal a diez años en pacientes con glomerulopatía por C3 es de 63.5%, y en adultos esta es menor cuando hay EDD, en comparación con la glomerulonefritis por C3 o la mesangioproliferativa.

Tratamiento

No existen tratamientos específicos para la glomerulonefritis por C3, por lo que se suelen ofrecer medidas de sostén, terapia con plasma y supresión celular inmunitaria. Se recomienda administrar inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina o bien bloqueantes del receptor de angiotensina, e hipolipemiantes, debido a que son útiles en otras enfermedades renales que cursan con proteinuria. Cuando existe deficiencia de factor H se sugiere el tratamiento con plasma fresco congelado o factor H recombinante. En casos que puedan deberse a autoanticuerpos contra proteínas del complemento es posible administrar esteroides o rituximab como terapias de inmunosupresión. La glomerulonefritis por C3 ha sido tratada con eculizumab, fármaco que inhibe la rotura de C5 en C5a y C5b por parte de la convertasa de C5, y existen pruebas de que habría mayor respuesta en quienes hay niveles mayores de C5b-9.

Conclusiones

Los autores concluyen que la glomerulopatía por C3 es una entidad cada vez más reconocida que se debe a la desregulación del sistema del complemento y se suele manifestar como un síndrome nefrótico o nefrítico. Este cuadro puede simular la glomerulonefritis posinfecciosa o cursar con hematuria; en los glomérulos se observan depósitos aislados de C3 sin inmunoglobulinas, y patrones variables de proliferación. El C3 representa el principal objetivo terapéutico para esta enfermedad.

Especialidad: Bibliografía - Nefrología