Halofuginona: una sustancia con múltiples aplicaciones en procesos infecciosos, inflamatorios y autoinmunes.

• TITULO : Halofuginona: una sustancia con múltiples aplicaciones en procesos infecciosos, inflamatorios y autoinmunes.
• AUTOR : Pines M, Spector I
• TITULO ORIGINAL : Halofuginone – The Multifaceted Molecule
• CITA : Molecules 20(1): 573-594, Ene 2015
• MICRO : En esta revisión se describe el origen de halofuginona, su síntesis, sus mecanismos de acción y sus actividades biológicas sobre malaria, coccidiosis, fibrosis, cáncer y enfermedades autoinmunes.

Introducción

La halofuginona es un análogo de la febrifugina, un alcaloide aislado de Dichroa febrifuga. Esta sustancia presenta una variedad de actividades biológicas sobre la malaria, la coccidiosis, la fibrosis, el cáncer y las enfermedades autoinmunes.

Origen y síntesis de la halofuginona

La identificación de moléculas bioactivas tiene relevancia en la investigación académica y farmacéutica. La planta Dichroa febrifuga Lour. contiene un alcaloide activo llamado febrifugina que presenta una fórmula química C16H21O3N3 y una estructura de tipo quinazolina. La febrifugina y su estereoisómero, isofebrifugina, mostraron actividad antimalárica in vitro frente a Plasmodium falciparum, en forma independiente a la susceptibilidad parasitaria a la cloroquina. Dicho alcaloide fue eficaz contra P. vivax y más activo que la quinina contra varias especies de Plasmodium (P. lophurae,P. gallinaceum y P. cynomolgi).

La halofuginona (7-bromo-6-cloro-3-[3-{3-hidroxi-2-piperidinil}-2-oxopropil]-4[3H]-quinazolinona) es uno de los análogos de febrifugina utilizados en la producción avícola comercial. El bromhidrato de halofuginona es un aditivo aprobado por la Food and Drugs Administration de EE.UU. para la prevención de la coccidiosis en pollos y pavos de cría.

Halofuginona como terapia contra la malaria

La carga de morbimortalidad producida por la malaria es elevada en varios países de África, América del Sur y Asia. Las muertes relacionadas con la malaria son elevadas, en parte por la aparición de cepas resistentes al tratamiento.

Los fármacos antipalúdicos clásicos poseen efectos variables contra los estadios de P. falciparum (anillo, trofozoítos y esquizontes), mientras que la halofuginona actuó con la misma velocidad en todos los estadios del parásito. Este fármaco fue activo frente a Plasmodium en el ciclo exo-eritrocítico (etapa asintomática en hígado) y en el ciclo eritrocítico (etapa sintomática en sangre).

La halofuginona inhibe la actividad de la enzima parasitaria prolil-ARNt sintetasa (ProRS) actuando como un inhibidor no competitivo de dicha enzima. Esto causa la acumulación intracelular de ARN de transferencia (ARNt) sin prolina, con lo que imita la disponibilidad reducida del aminoácido prolina en la célula parasitaria.

Halofuginona como antiprotozoario en aves de corral y en rumiantes

La coccidiosis y la criptosporidiosis son enfermedades parasitarias causadas por protozoos que afectan a las aves de corral y al ganado, que producenlesiones leves a graves, pérdida de peso, diarrea y aumento de la mortalidad. La halofuginona fue eficaz contra estas infecciones en diversos tipos de animales. Esta sustancia ejerció un efecto antiparasitario contra diversas especies de Eimeria en las aves de corral, redujo el riesgo de criptosporidiosis y disminuyó la intensidad de la diarrea y la eliminación de ovoquistes parasitarios fecales en terneros y corderos.

Halofuginona como agente antifibrótico

La fibrosis es el resultado de las reacciones inflamatorias crónicas inducidas por una variedad de estímulos; este proceso conduce a la destrucción de la arquitectura y el deterioro de la función del órgano. La fibrosis se caracteriza por la presencia de depósitos de proteínas de la matriz extracelular (ECM), principalmente colágeno tipo I. Esta sustancia es producida por los miofibroblastos activados. El factor de crecimiento transformante beta (TGF beta), las metaloproteinasas de la matriz (MMP) y el inhibidor tisular de las metaloproteinasas (TIMP) desempeñan un papel crucial en la regulación fina del recambio tisular de la ECM.

Las propiedades antifibróticas de la halofuginona fueron investigadas en modelos con animales y en estudios preclínicos. En cultivo, la halofuginona atenuó la expresión génica de colágeno de fibroblastos de origen humano, murino y aviar. In vivo, la halofuginona evitó el incremento de colágeno en diversos animales de experimentación, como ratones con enfermedad injerto contra huésped crónica, ratas con fibrosis pulmonar y ratones con insuficiencia hepatopancreática.

La capacidad de la halofuginona para lograr la resolución de la fibrosis preexistente probablemente se deba a su capacidad de reducir la síntesis de colágeno y, simultáneamente, incrementar la actividad de la colagenasa mediante el aumento de la síntesis de TIMP que regulan la actividad de las MMP.

El TGF beta es una sustancia que estimula la producción de ECM en diversas condiciones fibróticas e inhibe las enzimas que degradan dicha matriz. La regulación de TGF beta sobre la expresión génica de las proteínas de la matriz involucra la vía de señalización de Smad. La halofuginona reduce la proteína Smad3 y eleva la expresión de la proteína inhibitoria Smad7 en una variedad de tipos celulares como fibroblastos, hepatocitos, células pancreáticas y mioblastos.

Halofuginona en el cáncer, la angiogénesis y la metástasis

La angiogénesis tiene un papel fundamental en el crecimiento del tumor, la progresión, la invasión y las metástasis. El tratamiento con halofuginona produjo importantes efectos inhibitorios sobre los eventos secuenciales en la cascada angiogénica, tales como la supresión de la expresión de MMP-2 en células endoteliales, la invasión de la membrana basal, la neovascularización y el depósito de ECM en la matriz subendotelial.

En estudios in vivo, la halofuginona inhibió la neovascularización inducida por el factor básico de crecimiento de fibroblastos (BFGF, basic fibroblast growth factor) en ratón y la angiogénesis en el carcinoma de vejiga, el tumor de Wilms, el melanoma cutáneo, el cáncer de páncreas y de próstata. Otros estudios informaron que la halofuginona inhibió la angiogénesis y la transición de fibroblastos a miofibroblastos, redujo la ECM en el estroma tumoral e inhibió el crecimiento tumoral. Gracias a estas propiedades, la halofuginona sería un candidato ideal para los tratamientos combinados con quimioterápicos, ejerciendo efectos sinérgicos con estos.

Halofuginona y apoptosis

La apoptosis es un mecanismo de muerte celular programada que se caracteriza morfológicamente por la disminución del tamaño celular, la formación de vesículas en la membrana plasmática, la condensación nuclear y la fragmentación del ADN. La halofuginona induce la apoptosis en casi todos los tipos celulares estudiados. En los tumores benignos, la halofuginona impide la proliferación de las células mediante la inhibición de la síntesis de ADN y la inducción de la muerte celular.

La apoptosis estuvo mediada por diversos mecanismos: en líneas celulares de leucemia promielocítica aguda, este proceso estuvo asociado con genes que regulan el ciclo celular; en células de mieloma múltiple, se vinculó con la disminución del potencial de membrana mitocondrial y de proteínas anti-apoptóticas y la modificación de las enzimas poli-(ADPribosa) polimerasa y caspasas; en células T se observó una disminución en la captación de prolina (mecanismo de respuesta a la depleción del aminoácido [AAR, amino acid starvation response) como inductor de apoptosis; en células de melanoma humano, el aumento de la apoptosis fue causado por la inhibición de la vía del TGF beta (a nivel de Smad3) y en líneas celulares de cáncer de mama, la halofuginona indujo la inhibición de la migración celular y de la degradación de proteína de la matriz. A diferencia de los casos anteriores, en el modelo murino de la distrofia muscular de Duchenne la halofuginona no produjo un patrón apoptótico.

Halofuginona, inflamación y autoinmunidad

Los linfocitos T helper 17 (Th-17) son una subpoblación de las células CD4 positivas cuya función principal es la regulación de la inflamación. Estos linfocitos producen interleuquina (IL) 17, una citoquina proinflamatoria que se halla elevada en ciertos procesos autoinmunes como la artritis reumatoide y el lupus eritematoso sistémico.

La halofuginona inhibió la diferenciación de las células Th17 por activación de la vía AAR en modelos experimentales. Dicha sustancia ejerció varios efectos transcripcionales y afectó la expresión de múltiples genes involucrados en una variedad de procesos biológicos como la transducción de señales, la regulación transcripcional y la homeostasis celular.

¿Existe una relación entre las actividades biológicas de la halofuginona?

Una pregunta importante para responder es si todas las actividades biológicas descritas pueden atribuirse a un único mecanismo de acción o depende de múltiples vías.

Los dos modos de acción conocidos son: 1) la inhibición de la fibrosis y de la transición de fibroblastos a miofibroblastos por la regulación de la vía de señalización del TGF beta (inhibición de la fosforilación de Smad3) y, 2) la inhibición de la diferenciación de las células Th17 por la activación de la respuesta AAR mediante la unión a ProRS, que resulta en la inhibición de la inflamación y de la reacción autoinmune. La vía del TGF beta podría representar un punto en común entre ambos mecanismos.

Observaciones finales

La halofuginona presenta una amplia variedad de actividades biológicas frente a la malaria, los coccidios, la fibrosis, el cáncer y ciertas enfermedades inflamatorias y autoinmunes.

La halofuginona posee dos mecanismos de acción generales. En la fibrosis y en el cáncer, el TGF derivado de las células inflamatorias se une al receptor de TGF beta tipo II que activa al receptor de tipo I. Este receptor fosforila a Smad2/3 que une a Smad4. Este complejo trasloca al núcleo celular y regula la expresión de genes específicos. La expresión de genes de TGF beta causa la diferenciación de los fibroblastos a miofibroblastos, los cuales son responsables de la síntesis de la matriz extracelular en la fibrosis y en el estroma tumoral. La halofuginona produjo la inhibición de la fosforilación de Smad3 que causó la reducción de la diferenciación de los fibroblastos, la reducción en los niveles de proteínas de la ECM y la inhibición de la fibrosis y el crecimiento tumoral.

El segundo mecanismo de acción de la halofuginona sobre las enfermedades autoinmunes involucra la inhibición del desarrollo de las células Th17 activando una respuesta AAR (respuesta por depleción del aminoácido). Este mecanismo se produce por la unión de la halofuginona a la glutamil-prolil-ARNt sintetasa que inhibe la actividad de la ProRS, causando acumulación intracelular de ARNt sin el aminoácido e imitando la baja disponibilidad de prolina celular.

La biodiversidad representa una fuente ilimitada de nuevas entidades químicas que ofrecen una promesa de tratamiento eficaz y terapia segura para diversas enfermedades. Los autores han señalado algunas discrepancias de este modelo de acción biológica e indicaron que futuros ensayos biológicos de halofuginona in vivo permitirán descifrar completamente su modo de acción, lo cual dará origen a nuevos fármacos más específicos, mejor tolerados y más eficaces.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica - Hematología