Hemocromatosis en Italia en los Ultimos 30 Años

• AUTOR : Fracanzani A, Piperno A, Fargion S y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Hemochromatosis in Italy in the Last 30 Years: Role of Genetic and Acquired Factors
• CITA : Hepatology 51(2):501-510, Feb 2010
• MICRO : Los factores genéticos son muy importantes en la hemocromatosis, pero tanto la presencia de cirrosis al momento del diagnóstico como una serie de factores adquiridos de riesgo influyen considerablemente en el curso clínico de la enfermedad y en su pronóstico.

Introducción

La hemocromatosis es un trastorno autonómico recesivo, en el que se genera una sobrecarga de hierro que se acumula en los distintos tejidos (hígado, corazón, articulaciones, páncreas y glándulas endocrinas). Se han detectado diferentes mutaciones genéticas, responsables de los cuadros de hemocromatosis hereditaria; en el norte de Europa, la mayoría de los casos se asocia con alteraciones a nivel del gen HFE, que resultan en la disminución de la secreción de hepcidina, la hormona que interactúa con la ferroportina-1 para inhibir la absorción intestinal de hierro. Además, se han descrito otras mutaciones no ligadas al gen HFE en casos raros, pero éstas no han sido identificadas adecuadamente. El genotipo generalmente asociado con la hemocromatosis es el estado homocigota para el C282Y, cuya penetrancia es muy baja, por lo que se infiere que hay otros factores, quizá otros genes modificadores, que contribuyen en la aparición del cuadro clínico de hemocromatosis.

Recientemente se han producido avances importantes en el diagnóstico y en el tratamiento de esta enfermedad con el fin de prevenir las complicaciones, fundamentalmente el carcinoma hepatocelular. Así, se postula que el diagnóstico temprano, en un estadio preclínico, puede prevenir el compromiso orgánico.

El objetivo de este estudio fue evaluar una serie de pacientes consecutivos italianos con diagnóstico de hemocromatosis entre 1976 y 2007, con el fin de determinar si las alteraciones genéticas y ciertos factores ambientales tuvieron influencia en la gravedad de la sobrecarga de hierro y en la evolución natural de la enfermedad.

Pacientes y métodos

Se revisaron en forma retrospectiva las bases de datos de 3 centros de referencia para el estudio de hemocromatosis hereditaria en el norte de Italia, con el fin de seleccionar 452 sujetos referidos para la evaluación de sobrecarga férrica entre 1976 y 2007. Todos ellos presentaban características clínicas, bioquímicas e histológicas compatibles con los criterios diagnósticos de la enfermedad. Se identificaron 338 pacientes con hemocromatosis relacionada con el HFE (hemocromatosis HFE): 269 sujetos homocigotas para C282Y y 69 formas compuestas o heterocigotas (C282Y/H63D). Se realizó biopsia hepática en todo el grupo estudiado antes de 1996 para determinar el índice de hierro hepático; luego de ese año, sólo requirieron biopsia los sujetos con niveles de ferritina > 1 000 ng/ml asociados con aumento de la alanina aminotransferasa. En los 114 pacientes restantes se diagnosticó sobrecarga de hierro no relacionada con el HFE (hemocromatosis no-HFE); 90 pacientes fueron sometidos a biopsia hepática y en los 24 restantes no se realizó debido a la presencia de cirrosis, alteraciones de la coagulación o a la falta de consentimiento, aunque 13 tenían ferritina > 1 000 ng/ml.

Al evaluar otros factores de riesgo relacionados se determinó que el 75% de los pacientes provenían del norte y el 25% del sur de Italia; el 8% de los sujetos con hemocromatosis no-HFE y 17% de los portadores de la enfermedad relacionada con el gen tenían algún familiar que presentaba ese trastorno.

Se realizaron historias clínicas completas, análisis bioquímicos y serológicos, genotipificación del HFE, ecografía hepática y examen físico. En todos los casos, se consignaron en detalle los hábitos de consumo de alcohol y de tabaco. Se consideró abuso de alcohol al consumo > 50 g/día en los hombres y > 40 g/día en las mujeres. Los pacientes fueron sometidos a flebotomías semanales hasta alcanzar el estado de depleción de hierro y luego ingresaron en un plan de flebotomías de mantenimiento. El seguimiento se efectuó por control clínico, de laboratorio y ecográfico anual en los pacientes sin cirrosis. En los individuos cirróticos se efectuaron evaluaciones clínicas, bioquímicas, con evaluación de alfa fetoproteína y ecografías cada 6 meses; ante la presunción de evolución a carcinoma hepatocelular (CHC) se realizó tomografía computarizada, resonancia magnética y biopsia con aguja fina. El diagnóstico de CHC se basó en los hallazgos histopatológicos, en la presencia de una lesión focal > 2 cm con hipervascularización arterial confirmada por dos técnicas diferentes de diagnóstico por imágenes o en la asociación de una técnica de imágenes con esta morfología y valores de alfa fetoproteína > 400 ng/ml.

Se realizó pesquisa de serología para el virus de la hepatitis C (VHC) y B (VHB); cuando los resultados fueron positivos, se realizó determinación de ARN para VHC o VHB, según correspondiera.

En todos los casos se estudiaron las mutaciones HFE C282Y y H63D; en los pacientes en que éstas resultaron negativas, se investigó la presencia de la mutación HFE S65C, al igual que las mutaciones de los genes de la ferroportina (SLC40A1), del receptor tipo 2 de la transferrina, de la hemojuvelina y de la hepcidina. El índice de hierro hepático se calculó como la razón entre la edad y la concentración de hierro en los tejidos.

Las variables se evaluaron por medio de la prueba de chi cuadrado y por análisis de varianza. El seguimiento fue censado en enero de 2008. La supervivencia se estimó en un modelo de Kaplan-Meier, estratificado según las tres décadas de diagnóstico. Además, se realizaron comparaciones entre los subgrupos de pacientes homocigotas para C282Y o formas compuestas (pacientes HFE) frente a heterocigotos para C282Y, H63D, S65C o con alguna de las otras mutaciones estudiadas (pacientes no-HFE), entre los sujetos con factores adquiridos de riesgo y sin ellos, y entre pacientes con cirrosis y sin ella. La supervivencia en los distintos subgrupos se comparó por medio de la prueba log-rank. Con el mismo modelo se evaluó la probabilidad de permanecer libre de CHC y se estimaron los riesgos de mortalidad y de evolución a CHC por medio de un análisis de regresión de Cox, sobre la base de las covariables (consumo de alcohol, tabaquismo, infecciones virales, remoción del hierro hasta la depleción y edad en el momento del diagnóstico). Se consideraron significativos los valores de p < 0.05.

Resultados

Los sujetos con sobrecarga de hierro HFE y no-HFE tuvieron características similares de consumo de alcohol y tabaco y del porcentaje de hierro removido hasta la depleción. Sin embargo, los pacientes no-HFE mostraron una prevalencia significativamente mayor de infección crónica por VHB (p = 0.04) y por VHC (p = 0.002). No se detectaron factores de riesgo en el 73% de los pacientes con hemocromatosis HFE y en el 61% de los sujetos no-HFE; este último grupo tuvo una tasa significativamente mayor de cirrosis en el momento del diagnóstico (40% frente a 26%; p = 0.001). Los pacientes con cirrosis presentaron mayor sobrecarga de hierro que aquellos no cirróticos. Los porcentajes de esta enfermedad fueron similares entre los sujetos con factores adquiridos de riesgo en el grupo de hemocromatosis HFE (50%) y no-HFE (58%), pero entre los que no presentaban factores adquiridos de riesgo de este último grupo se verificó mayor proporción de pacientes cirróticos (38% contra 23%; p = 0.02).

Se perdieron 45 pacientes (12%) durante el seguimiento; 5 eran cirróticos. Entre los sujetos restantes, 70 murieron (56 con cirrosis). La causa principal de muerte, que afectó al 56% de sujetos los fallecidos, fue CHC. La tasa de incidencia de esta neoplasia fue de 3.9% por año, considerando la población con cirrosis, y comprometió a 51 sujetos. La incidencia de CHC fue significativamente mayor durante la primera década del estudio, y se observó solamente en pacientes cirróticos, con la excepción de 3 casos de sujetos infectados por VHC.

La supervivencia de los pacientes con hemocromatosis fue significativamente inferior a la esperada según la edad y el sexo para la población general. Además, se observó que la supervivencia de los pacientes cirróticos fue significativamente menor que la de aquellos sin cirrosis, y que la media de edad al momento del diagnóstico del primer grupo fue significativamente mayor que la del segundo (50 ± 11 frente a 46 ± 13 años; p = 0.0002).

La supervivencia acumulada no difirió entre los pacientes con hemocromatosis HFE y no-HFE; sin embargo, en el grupo con cirrosis HFE, los que mostraron resultados negativos para los factores adquiridos de riesgo tuvieron mejor supervivencia. Además, se observó que la expectativa de vida fue sustancialmente mayor en los sujetos diagnosticados durante la última década del estudio (p = 0.0001). Los factores independientes que más influenciaron la supervivencia fueron la edad y el tabaquismo.

Respecto del CHC, se observó una frecuencia similar en el grupo de pacientes cirróticos, tanto con hemocromatosis HFE como no-HFE. Nuevamente, los factores asociados con el riesgo de presentar CHC fueron la edad y el tabaquismo.

Discusión

Los resultados de este estudio señalan que los individuos diagnosticados más recientemente presentaron menor sobrecarga de hierro y prevalencia de cirrosis, manifestaciones extrahepáticas y factores adquiridos de riesgo, con una expectativa de vida similar a la de la población general pero, en el subgrupo con cirrosis, la probabilidad de evolucionar al CHC no se modificó a través de los años. También confirmó los resultados de estudios previos que determinaron que el 25% de los pacientes italianos con hemocromatosis mostraban resultados negativos para el genotipo HFE.

La evolución en los métodos complementarios de diagnóstico y el conocimiento más generalizado en los médicos permitió detectar la enfermedad en etapas tempranas, con sobrecarga férrica leve. De esta manera, se constató una disminución en las tasas de cirrosis, en la frecuencia de enfermedad extrahepática y en la cantidad de hierro que debía ser removido hasta alcanzar la depleción; esto se ve reflejado directamente en una mejoría importante en la supervivencia de los pacientes.

Por otra parte, los sujetos incluidos en los últimos años presentaron un índice de masa corporal más alto. De acuerdo con la bibliografía, ha aumentado la prevalencia de obesidad y de hígado graso en los individuos con hemocromatosis, circunstancias que parecen asociarse con fibrosis más avanzada. En este estudio no hubo datos sobre la presencia de hígado graso en la mayoría de los casos; tampoco se pudo determinar una relación entre el índice de masa corporal y la fibrosis, ya que los sujetos incluidos en la última década fueron los que presentaron enfermedad más leve.

Se observó el descenso de la prevalencia de infecciones virales y de consumo de alcohol concurrentes, y la disminución de los factores adquiridos de riesgo fue notoria en todos los pacientes, aunque los que presentaron enfermedad no-HFE tuvieron una cantidad ligeramente mayor de factores adquiridos que aquellos con hemocromatosis HFE. Esto podría significar que esta población no tiene hemocromatosis sino sobrecarga de hierro secundaria a sus factores adquiridos de riesgo. Sin embargo, en más del 60% de esta población no se encontró factor exógeno alguno.

Una explicación posible para esta situación es que la hemocromatosis no-HFE depende de genes modificadores aún no conocidos. De todas formas, en los sujetos con hemocromatosis no-HFE, la exposición al VHC o el abuso de alcohol refuerzan el defecto del metabolismo del hierro genético y producen un trastorno clínico más grave.

El diagnóstico se estableció en forma más temprana y en un estadio más leve en los pacientes con hemocromatosis HFE; esto también permitió detectar a esta población con menor incidencia de cirrosis. A la vez, los pacientes diagnosticados durante la última década tuvieron una supervivencia similar a la de la población general.

El porcentaje de sujetos con afección homocigota del C282Y se mantuvo estable a través del tiempo, pero el número de formas heterocigotas caracterizadas por una sobrecarga de hierro leve y con manifestaciones fenotípicas aisladas de la enfermedad o ausentes, aumentó significativamente durante la última década del estudio. Esto se debe a un mejor diagnóstico genético.

La mediana de seguimiento de estos 452 pacientes fue de 9.3 años (6-32 años). La supervivencia difirió respecto de la población general, pero no se observaron diferencias en cuanto a la presencia o no de hemocromatosis HFE. Los sujetos sin cirrosis diagnosticados en la fase final del estudio presentaron una supervivencia similar a la esperada por edad y sexo. Sin embargo, no se observaron mejorías ni se modificó la incidencia de CHC a lo largo de los 30 años del ensayo respecto de la supervivencia de los pacientes cirróticos en el momento del diagnóstico. No se pudo determinar si la estrategia de la depleción férrica permitió disminuir el riesgo de CHC en los pacientes cirróticos, aunque se comprobó una asociación significativa entre el tabaquismo y el CHC.

Para concluir, los autores señalan que la sobrecarga de hierro y el curso clínico fueron similares entre los sujetos con hemocromatosis HFE y no-HFE, y que los pacientes sin cirrosis, diagnosticados en los últimos 10 años, tuvieron enfermedad más leve y menor cantidad de factores adquiridos de riesgo, hecho que influenció directamente en la supervivencia, fundamentalmente en la de aquellos con hemocromatosis HFE.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica