Hialuronano: una molécula multifuncional

• TITULO : Hialuronano: una molécula multifuncional
• AUTOR : Entwistle J, Hall C, Turley E
• TITULO ORIGINAL : HA Receptors: Regulators of Signalling to the Cytoskeleton
• CITA : Journal of Cellular Biochemistry 61(4): 569-577, Jun 1996
• MICRO : El hialuronano es un componente ubicuo de la matriz extracelular que promueve la motilidad celular, la adhesión y la proliferación celular. Estos efectos se producen a partir de la unión del hialuronano con receptores de la superficie celular, como CD44, RHAMM e ICAM-1. La unión del ligando receptor desencadena la activación de cascadas de fosforilación de proteínas, la liberación de citoquinas y la estimulación de las proteínas del ciclo celular.

Introducción

El hialuronano (HA) es un heteropolisacárido compuesto por un número variable de unidades de ácido D-glucurónico y N-acetilglucosamina con uniones beta (1-4). Este polímero pertenece a la familia de los glicosaminoglicanos (GAG) que incluye el heparán-sulfato, el condroitín-sulfato, el dermatán-sulfato y la heparina. Este polisacárido es un componente ubicuo de la matriz extracelular.

Diversas investigaciones revelaron que el HA es un componente clave en la motilidad, la adhesión y la proliferación celular. Estos eventos están mediados por 3 receptores de superficie de HA: CD44, RHAMM e ICAM-1. Además de los receptores de la superficie celular, se describieron proteínas intracelulares de unión a HA que permitieron proponer nuevos mecanismos de acción del HA. Asimismo, otros componentes de la familia de los GAGS pueden afectar la proliferación celular mediante la alteración de la expresión de factores de transcripción nuclear, como c-fos, c-jun y c-myc. El objetivo de este trabajo fue describir la estructura y la expresión de los receptores de HA, y examinar su papel en la transducción de señales celulares.

Receptores de HA en la superficie celular y su expresión

CD44

La glicoproteína CD44 se distribuye ampliamente en las células del organismo, como las células hematopoyéticas, los fibroblastos y numerosas células tumorales. Este receptor cumple papeles diversos en las interacciones célula-célula y célula-matriz, como la activación y recirculación de linfocitos, la agregación celular y la liberación de citoquinas.

El gen que codifica CD44 permite la producción de una amplia gama de isoformas, algunas con especificidad de célula o tejido. Esta glicoproteína tiene una estructura típica de proteínas integrales de membrana y se halla ampliamente glicosilada. CD44 presenta un dominio transmembrana, un dominio externo de unión al HA y otro citoplasmático que traduce la señal al interior celular. Este receptor tiene la capacidad de internalizar el HA, que puede viajar hasta el núcleo o degradarse dentro de la célula.

En tejidos metastásicos se observaron variantes del receptor CD44 que se expresan en forma elevada en la superficie celular. Sin embargo, la sobreexpresión de dicho receptor no muestra ningún efecto en la transformación o metástasis, excepto en singulares condiciones de transfección de CD44 a una línea tumoral de linfoma de Burkitt que favorece la diseminación de las células neoplásicas a otros tejidos.

RHAMM

Este receptor está presente en casi todos los tipos de células, incluidos los fibroblastos, las células de músculo liso, los macrófagos, los linfocitos T y las células de carcinoma de mama. La expresión de RHAMM es muy baja en las células en reposo, pero se incrementa en gran medida durante la migración celular y en las células transformadas. Dado que este receptor no presenta un dominio transmembrana, se ha propuesto que es transportado a la superficie celular por otra proteína y anclado en posición mediante su unión a una proteína integral de membrana.

RHAMM interviene en la regulación de la motilidad celular y el recambio de adhesión celular. La interacción de HA con su receptor RHAMM provoca una transducción de señales al interior celular que inicia y mantiene la transformación mediada por el oncogén ras. Sin embargo, la sobreexpresión de formas no funcionales del receptor RHAMM derivó en la reversión del fenotipo transformado.

ICAM-1

ICAM-1 es una proteína integral de membrana que tiene dominios de unión al HA. Esta glicoproteína interviene en la adhesión intercelular y se encuentra en la superficie de todos los leucocitos y los macrófagos. Su expresión se incrementa drásticamente durante la respuesta inflamatoria mediada por las citoquinas IL-1, TNF-alfa e IFN-gamma.

Transducción de las señales y asociación con el citoesqueleto celular

La inducción o el cese de la migración celular, y el desarrollo de anclaje por un mecanismo de crecimiento independiente requieren la señalización de las células y de los componentes de la matriz extracelular (CME). El receptor RHAMM se une al HA e induce una rápida fosforilación de proteínas tirosina-quinasas, en una secuencia de eventos que desencadena el incremento de la locomoción en los fibroblastos y un aumento de las adhesiones focales o puntos de contacto adhesivo entre las células y los CME.

Las adherencias contienen receptores transmembrana, como las integrinas, que se unen a los CME y a los componentes del citoesqueleto, como talina, vinculina, tensina, y los filamentos de actina. Además, contienen varias quinasas, entre ellas, la quinasa de adhesión focal, la proteína-quinasa C, y las oncoproteínas tirosina- quinasas c-src y c-abl.

La fosforilación de quinasa de adhesión focal (FAK, por su sigla en inglés) permite las adhesiones focales en un proceso dependiente de la integrina, mientras que el desmontaje de las adhesiones focales implica la desfosforilación de FAK, un evento independiente de la integrina, pero dependiente del receptor RHAMM.

La participación de HA y el receptor RHAMM en el mecanismo de las adhesiones focales podría ser la clave de la intervención de RHAMM en la génesis tumoral, la embriogénesis y la cicatrización de las heridas. La unión de HA con el receptor CD44 desencadena la interacción célula-célula y célula-matriz, e implica un mecanismo de fosforilación de serina, palmitoilación y unión de GTP, que afecta el citoesqueleto celular.

La interacción de HA con CD44 induce la liberación de citoquinas, IL-l beta, TNF-alfa e IGF-1, que tienen una acción proliferativa en los fibroblastos frente a una herida. El receptor ICAM-1 está asociado con eventos de señalización intracelular y con la actina del citoesqueleto celular.

Regulación de la capacidad de unión de HA con los receptores y proteínas de unión intracelular

La falta de homología de secuencia entre los receptores de unión al HA indica que sólo están unidos por su capacidad de unir HA. La secuencia de unión específica del receptor, que ha sido identificada, presenta un motivo básico de tipo (B [X] B), donde B es arginina o lisina, X es cualquier aminoácido no ácido y hay al menos un aminoácido básico adyacente al motivo básico de la secuencia.

Receptores intracelulares de HA

En 1995 se descubrió la primera proteína intracelular de unión al HA, denominada Cdc37. Esta proteína tiene un peso molecular de 29 kDa, es homóloga con el dominio central de la proteína Cdc37 de la mosca Drosophila y estaría involucrada en la regulación del ciclo celular regulando otras proteínas, como p34 quinasa (Cdc2).

Muchos GAG tienen receptores en el núcleo celular y el citoplasma, incluidos HA, condroitín-sulfato, dermatán-sulfato y heparán-sulfato. Esta ubicación intracelular podría deberse a la internalización de GAG y su posterior tráfico al núcleo celular. Los efectos de la heparina sobre la proliferación celular se han correlacionado con alteraciones en la expresión de factores como c-fos, c-jun y c-myc. Estos resultados indican claramente el papel regulador de la heparina en la alteración de los eventos de transcripción implicados en la progresión del ciclo celular. Una función similar para HA en eventos intracelulares no se ha dilucidado. Sin embargo, se ha hallado RHAMM, Cdc37 y otras proteínas reguladoras con estructura de unión al HA en el interior celular.

El conocimiento de los mecanismos moleculares que regulan los eventos mediados por HA contribuirá a la comprensión de diversas enfermedades y ofrecerá nuevas vías de intervención terapéutica.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica - Reumatología - Traumatología