Hiperamonemia, Deficiencia de Carnitina y Deficiencia de Acetilcarnitina

• TITULO : Hiperamonemia, Deficiencia de Carnitina y Deficiencia de Acetilcarnitina
• AUTOR : Maldonado C, Guevara N, Vázquez M y colaboradores
• TITULO : Carnitine and/or Acetylcarnitine Deficiency as a Cause of Higher Levels of Ammonia
• CITA : Biomed Research International (2920108):1-8, 2016
• MICRO : Las alteraciones en la concentración de carnitina y de acetilcarnitina pueden ser responsables de hiperamonemia en los ancianos y en los pacientes tratados con ácido valproico.

Introducción y objetivos

Tanto la deficiencia de carnitina plasmática como la de acetilcarnitina plasmática han sido relacionadas con la producción de hiperamonemia. La L-carnitina es una molécula ubicua, derivada de los aminoácidos lisina y metionina, cuya concentración plasmática resulta de un equilibrio entre el aporte por los alimentos y la formación endógena. Los mayores depósitos de L-carnitina se encuentran en el músculo esquelético y en el miocardio, que utilizan la molécula en su metabolismo. La absorción intestinal de L-carnitina y su reabsorción renal se realizan por intermedio de un transportador activo saturable, el OCTN2 (Organic Cation Transporter 2). Los depósitos de L-carnitina contienen carnitina libre y acilcarnitinas (derivados esterificados formados por la acción de la enzima carnitina aciltransferasa). La carnitina y la acetilcarnitina se eliminan por los riñones y son reabsorbidas en un 99%. La relación entre la carnitina intracelular y las acilcarnitinas es altamente sensible a las alteraciones metabólicas intramitocondriales y ha sido propuesta como un marcador de la deficiencia de carnitina. En el adulto, en condiciones normales, la relación acilcarnitina:carnitina está entre 0.1 y 0.4; los valores por encima de 0.4 indican deficiencia de carnitina.

La carnitina y la acetilcarnitina actúan como cofactores para el transporte de los ácidos grasos de cadena larga a través de la membrana mitocondrial. La carnitina tiene el efecto de mantener la relación acilcoenzima A (Acil-CoA):coenzima A (CoA), que regula la función de varias enzimas involucradas en el ciclo del ácido cítrico, en la gluconeogénesis, en el ciclo de la urea y en la oxidación de los ácidos grasos. La carnitina y la acetilcarnitina pueden cruzar la barrera hematoencefálica y alcanzar altas concentraciones en el cerebro, donde intervienen en los mecanismos de depuración mitocondrial, reactivan la CoA, reducen la peroxidación y contribuyen a la síntesis de neurotransmisores.

El amoníaco es el principal metabolito tóxico producido en el organismo, proveniente del catabolismo proteico en el intestino y en el músculo. Muchos factores (hepatopatías, nefropatías, edad, fármacos, etc.) pueden alterar su eliminación a través del ciclo de la urea. En este ciclo, el primer paso es la formación de carbamilfosfato, con intervención de la carbamilfostato sintetasa I (CPS I), que regula la tasa de formación de urea y, a través de ella, la eliminación de amoníaco. La enzima está regulada alostéricamente por el N-acetilglutamato (NAG), que requiere acetil-Co A. Cualquier factor que altere el ciclo puede dar por resultado hiperamonemia.

Entre los fármacos que pueden producir hiperamonemia se destaca el ácido valproico (VAL), un anticonvulsivo de uso frecuente. En un estudio previo, los investigadores encontraron hiperamonemia asociada con concentraciones elevadas de VAL y de su metabolito activo principal; ambos son inhibidores de la CPS I. Otros estudios reportaron concentraciones disminuidas de carnitina con el uso de VAL.

El objetivo de este estudio fue analizar si el uso de VAL, la edad de los pacientes o determinadas enfermedades del sistema nervioso central (SNC) se asociaban con deficiencia de carnitina, con deficiencia de acetilcarnitina o con deficiencia de ambas, para producir hiperamonemia.

Pacientes y métodos

Los pacientes analizados correspondían a 3 grupos. El grupo A eran pacientes epilépticos medicados con difenilhidantoína (DFH); el grupo B eran pacientes con trastorno bipolar en tratamiento con VAL; el grupo C eran pacientes ancianos (>65 años). El grupo A estaba compuesto por 31 pacientes adultos (15 hombres, 16 mujeres), con una edad (media, rango) de 46.2 años (18-55). El grupo B estaba compuesto por 28 pacientes (15 hombres, 13 mujeres), con una edad de 45.7 años (18-55). El grupo C estaba formado por 41 pacientes (21 hombres, 20 mujeres), con una edad de 73.8 años (65-85). Los pacientes con disfunción renal o con disfunción hepática fueron excluidos. El estudio fue aprobado por un comité de ética universitario y los participantes firmaron un consentimiento informado.

Se registraron las concentraciones de carnitina, de acilcarnitina y de amoníaco en plasma. Las 2 primeras fueron medidas por el método de la cromatografía líquida/espectrometría de masas en tándem. El amoníaco fue medido por método enzimático. El VAL fue medido por cromatografía líquida de alta resolución. Se consideró hiperamonemia a los valores de amonio plasmático por encima de 94 μg/dl.

Las concentraciones de amoníaco, de carnitina y de acetilcarnitina, y la relación acilcarnitina:carnitina fueron comparadas entre los grupos y correlacionadas con la concentración de VAL, en los pacientes que recibían el fármaco. Las concentraciones se expresan como media ± DS. Las medias fueron comparadas con la prueba de la t de Student para variables independientes. Todos los valores de p fueron bilaterales y se utilizó un valor alfa = 0.05 para determinar la significación estadística.

Resultados

Las concentraciones de amoníaco, de carnitina, de acetilcarnitina, y la relación acilcarnitina:carnitina en el grupo A fueron 61.7 ± 27.3 μg/dl, 37.8 ± 8.6 μmol/l, 11.5 ± 3.0 μmol/l y 0.35 ± 0.15, respectivamente. Estos resultados estuvieron dentro de los valores de referencia. Ningϊn paciente del grupo A presentó hiperamonemia.

Ocho pacientes del grupo B (28.6%) presentaron hiperamonemia, aunque permanecieron asintomáticos. La amonemia (105.2 ± 57.2 μg/dl) fue significativamente mayor que en el grupo A (p < 0.005). Los pacientes del grupo B sin hiperamonemia no mostraron diferencias significativas en la concentración de carnitina y de acetilcarnitina. Los pacientes del grupo B con hiperamonemia, por otra parte, tuvieron valores de carnitina (34.9 ± 11.4 μmol/l) y de acetilcarnitina (9.9 ± 3.0 ?mol/l) significativamente más bajos que los pacientes con amonemia normal (p < 0.05 y p < 0.002, respectivamente). Con respecto al grupo A, los pacientes con hiperamonemia tuvieron una concentración de acetilcarnitina significativamente más baja; la concentración de carnitina mostró una tendencia a valores más bajos, sin alcanzar significación estadística. Los pacientes del grupo B con hiperamonemia tuvieron una relación acilcarnitina:carnitina significativamente diferente de la del grupo A (0.44 ± 0.13 frente a 0.35 ± 0.15, p < 0.001). Se encontró una correlación positiva significativa entre la concentración de VAL y la amonemia (p < 0.025) y una correlación negativa significativa con la concentración de carnitina (p < 0.0001).

Los pacientes del grupo C presentaron concentraciones de carnitina significativamente superiores (p < 0.001), concentraciones de acetilcarnitina significativamente menores (p < 0.001), relación acilcarnitina:carnitina significativamente más baja (p < 0.025) y amonemias significativamente más altas (p < 0.05), con respecto a los pacientes del grupo A. Se observó una correlación positiva significativa entre amonemia y edad (p < 0.01) y entre carnitina y edad (p < 0.001) y una correlación negativa entre acetilcarnitina y edad (0.001).

Discusión y conclusiones

Los resultados obtenidos en el grupo A indican que los pacientes con convulsiones controladas no mostraron valores anormales de amonemia, de carnitina, de acetilcarnitina o de relación carnitina:acilcarnitina. La hiperamonemia asociada con el VAL, en cambio, se relacionó con deficiencia de carnitina y de acetilcarnitina.

Los investigadores encontraron que las concentraciones de carnitina y de acetilcarnitina eran también significativamente más altas (p < 0.025 and p < 0.001, respectivamente) en los pacientes del grupo B sin hiperamonemia, en comparación con los pacientes del grupo A. Los autores opinan que esta diferencia puede estar relacionada con el trastorno bipolar de base. Existen datos que indican que la acetilcarnitina es útil en el tratamiento de trastornos neuropsiquiátricos, especialmente en la depresión. El mecanismo de acción no se conoce completamente, pero los modelos animales sugieren que el efecto neuroplástico, la modulación de membrana, la regulación de la actividad serotoninérgica y dopaminérgica pueden jugar un papel importante. Los autores especulan que las concentraciones altas de carnitina, de acetilcarnitina, o de ambas, pueden estar presentes en los pacientes con trastorno bipolar no estabilizado por el VAL. La disminución de la carnitina y de la acetilcarnitina en el paciente con VAL puede reflejar el efecto terapéutico del fármaco.

El envejecimiento se asocia con aumento del estrés oxidativo, que es reflejado en los valores bajos de acetilcarnitina. La síntesis de acetilcarnitina depende de la entrada de carnitina a la célula, mediada por el transportador OCTN2, que se encuentra disminuido en el anciano. La administración de acetilcarnitina puede revertir la hiperamonemia en pacientes ancianos y en pacientes con enfermedad de Alzheimer, aunque hay todavía pocos estudios controlados sobre esta estrategia terapéutica. La relación acilcarnitina:carnitina en los ancianos puede resultar engañosa, dado que no refleja la cantidad de carnitina que es efectivamente transportada al interior celular.

Tanto los pacientes del grupo B como los del grupo C tuvieron amonemias más altas que los del grupo A. Sin embargo, los mecanismos etiológicos subyacentes son diferentes. En los pacientes tratados con VAL (grupo B), tanto las concentraciones de carnitina como las de acetilcarnitina estaban disminuidas, mientras que en los pacientes ancianos (grupo C), la carnitina circulante estaba elevada, pero la biosíntesis de acetilcarnitina estaba disminuida.

En conclusión, el estudio mostró que los pacientes con convulsiones controladas, tratados con DFH, no presentaron alteraciones en la concentración de carnitina y de acetilcarnitina y no tuvieron hiperamonemia. En los pacientes tratados con VAL, la depleción de carnitina y de acetilcarnitina pueden ser responsables de la hiperamonemia, mientras que en los ancianos, la carnitina plasmática puede estar aumentada (por menor transporte a las células), lo que lleva a deficiencia de acetilcarnitina y a hiperamonemia.

Especialidad: Bibliografía - Geriatría - Psiquiatría