Hydrogels Containing Redispersible Spray-Dried Melatonin-Loaded Nanocapsules: A Formulation for Transdermal-Controlled Delivery

• TITULO : Producción y Efectividad de Nanomedicamentos para Suministrar Melatonina
• AUTOR : Hoffmeister C, Durli T, Guterres S y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Hydrogels Containing Redispersible Spray-Dried Melatonin-Loaded Nanocapsules: A Formulation for Transdermal-Controlled Delivery
• CITA : Nanoscale Research Letters 7(1), May 2012
• MICRO : En un estudio básico sobre nanomedicamentos, se prepararon nanocápsulas de melatonina secadas por aspersión e incorporadas en hidrogeles, y se evaluó su capacidad de redispersión y permeabilidad in vitro.

Introducción

La melatonina es una hormona secretada por la glándula pineal involucrada en múltiples procesos fisiológicos, tales como el ciclo de sueño y vigilia, la regulación del estado de ánimo y la reproducción. Se la utiliza en forma de medicamento para tratar alteraciones del ciclo circadiano tales como el insomnio o el desajuste horario (jet lag) por viajes aéreos. Además, tiene otras propiedades farmacológicas, tales como antioxidante, depurador de radicales libres, antitumoral y protector contra la peroxidación lipídica, el estrés oxidativo y la lesión por reperfusión.

No obstante, presenta algunas limitaciones desde el punto de vista farmacocinético. Posee una vida media muy corta y su biodisponibilidad oral es baja debido a su absorción variable y su metabolismo de primer paso hepático. Asimismo, es poco soluble en agua y se disuelve con dificultad, por lo cual no es un buen candidato para las formulaciones por vía oral de liberación inmediata. Se han creado formulaciones orales de liberación prolongada, así como intranasales, transdérmicas y transmucosas. También se ha intentado producir comprimidos con ciclodextrina, micropartículas, hidroximetilpropilcelulosa o lecitina, con el fin de mejorar su biodisponibilidad. Particularmente, la vía transdérmica es promisoria, dado que permite niveles plasmáticos estables, evita el metabolismo del primer paso hepático; así, aumentaría su biodisponibilidad, al mismo tiempo que se trata de una sustancia que no causa irritación y puede, incluso, proteger a la piel.

En las últimas décadas, se ha investigado el uso de nanopartículas para el transporte de fármacos. Las nanocápsulas (< 1 µm) son vesículas que se componen de una cavidad oleosa, rodeada de una pared polimérica y estabilizada por surfactantes en la interfase entre las partículas y el agua. En ellas puede disolverse una droga, encapsularse y unirse a las partículas poliméricas. Su uso para suministrar un fármaco por vía transdérmica es mínimamente invasivo y evita el riesgo de infecciones. A pesar de estas características, su uso no ha sido muy explorado.

Se ha demostrado previamente que la melatonina disuelta en nanocápsulas puede mejorar su efecto antioxidante, pero presenta el inconveniente de ser inestable para su almacenamiento. El secado por medio de aspersión y la producción de talco redispersable utilizando la lactosa como excipiente, podría dar una solución a este problema.

Aunque se ha demostrado la factibilidad de la fabricación de nanocápsulas poliméricas secadas redispersables, no se ha investigado su uso para producción de nanomedicamentos o nanocosméticos. En este estudio, los autores se propusieron determinar el aporte de melatonina por vía transdérmica utilizando formulaciones de hidrogel que contienen nanocápsulas secadas por aspersión.

Métodos

Todas las sustancias químicas y solventes necesarios se obtuvieron de laboratorios especializados y reconocidos. Las nanocápsulas se prepararon según la técnica descrita por Fessi y colegas, de manera estandarizada. Luego, fueron secadas mediante aspersión, utilizando como adyuvantes la lactosa o la maltodextrina para formar un talco. El tamaño de las partículas de polvo fue medido por difractometría láser y se evaluó su velocidad de dispersión en agua mediante espectrofotometría de correlación de fotones. Para el análisis morfológico de las partículas se utilizó la microscopia electrónica.

Los geles hidrófilos se prepararon con un polímero de poliacrilato, con una concentración de melatonina final de 5 mg por gramo de hidrogel.

La tasa de liberación in vitro de las distintas formulaciones (suspensión de nanocápsulas, nanocápsulas secas e hidrogel) se estudió utilizando bolsas de diálisis. Para determinar su permeabilidad a través de la piel se utilizaron preparados de celdas tipo Franz, con piel de abdomen de cerdo especialmente preparada.

Los resultados se expresaron como medias ± desviaciones estándar. Las comparaciones fueron llevadas a cabo con ANOVA, estableciendo un nivel de significancia estadística de p < 0.05.

Resultados

Las partículas de la solución de nanocápsulas de melatonina tuvieron un tamaño promedio de 186 ± 24 nm, con un pH de 3.87 ± 0.14. El potencial zeta fue negativo (-11.2 ± 5.1 mV) debido a las cargas negativas de la superficie de las partículas. La concentración de melatonina en las cápsulas fue de 0.477 ± 0.003 mg por ml, con una eficiencia en la encapsulación de 63% ± 2%.

Las suspensiones de nanocápsulas fueros secadas por aspersión utilizando lactosa o maltodextrina como adyuvantes, con un rendimiento del 52% ± 8% y 50% ± 6%, respectivamente. En las formulaciones con lactosa la concentración de melatonina fue de 3.17 mg por gramo, y con maltodextrina de 3.36 mg por gramo, lo cual corresponde a una recuperación completa de la droga luego del secado.

La microscopia electrónica mostró que la morfología de los agregados varía considerablemente. Las nanocápsulas secadas con lactosa formaron macroaglomerados rugosos, mientras que con maltodextrina se observaron microaglomerados esféricos rugosos.

Con el fin de lograr una redispersión efectiva, se utilizaron adyuvantes hidrosolubles en el proceso de secado. Para evaluar la redispersión, se empleó la difractometría por láser. Luego de la dispersión, las nanocápsulas secadas con lactosa mostraron tres poblaciones de partículas, y luego de 60 minutos, las partículas de mayor tamaño desaparecieron, se redujeron las de tamaño intermedio y aumentaron las partículas nanométricas. Estas últimas presentaron un perfil de tamaño similar al de las nanocápsulas originales, lo cual corrobora que, en este caso, se logra una redispersión efectiva. En el caso de las nanocápsulas secadas con maltodextrina, sólo se alcanzó una redispersión parcial ya que muchas partículas permanecieron en el rango micrométrico a los 60 minutos.

También se llevó a cabo un análisis de las micropartículas luego de la dispersión con espectroscopia por correlación de fotones, con el fin de determinar su tamaño. En las secadas con lactosa, se observó un tamaño medio de 192 ± 50 nm, y en las secadas con maltodextrina, de 181 ± 27 nm. Las razones con respecto a los tamaños originales de las nanocápsulas fueron de 1.03 y 0.97, lo cual demuestra que el proceso de deshidratación y rehidratación no afecta al tamaño de las nanocápsulas redispersadas, sin importar el adyuvante utilizado.

Tanto las suspensiones de nanocápsulas como las secadas por aspersión fueron incorporadas en hidrogeles semisólidos. Se determinó su estabilidad física mediante dispersión lumínica múltiple. Las nanocápsulas en suspensión sufrieron el fenómeno de espumado, una forma de inestabilidad física reversible. Las nanocápsulas secadas con lactosa mostraron ser más estables, lo cual podría ser consecuencia de la limitación a sus movimientos. Las secadas con maltodextrina, al ser incorporadas a hidrogel, fueron más estables aún, ya que no se detectaron cambios. En todos los casos las variaciones no fueron mayores del 5%, lo cual indica una buena estabilidad física de las formulaciones.

La liberación de melatonina desde las nanocápsulas in vitro alcanzó el 90% a los 480 minutos. La incorporación en los hidrogeles redujo la liberación desde las nanocápsulas en un 61% a un 63%. Esto podría deberse a la mayor viscosidad de los hidrogeles en comparación a las soluciones líquidas. En el caso de los talcos secados por aspersión, los porcentajes de liberación de melatonina fueron del 60% en los de lactosa y del 47% en los de maltodextrina. El análisis cinético de la liberación sugiere que se lleva a cabo de manera rápida en el caso de la solución de nanocápsulas y en las secadas por aspersión, y de manera más sostenida en el tiempo en el caso de los hidrogeles.

Finalmente, se estudió la permeabilidad de la melatonina en las distintas formulaciones a través de preparados de piel de cerdo. En el caso de la melatonina libre en hidrogel, los porcentajes de pasaje a través de la piel fueron del 25% y el 100% a las 2 h y 24 h, respectivamente. En el caso de las nanocápsulas disueltas, éstos fueron del 20% y el 75%. Las formulaciones secadas por aspersión e incluidas en hidrogel tuvieron una permeabilidad menor. A las 4 horas, el porcentaje que atravesó la piel fue del 20% en el caso de las secadas con lactosa, y del 15% en las secadas con maltodextrina. Esto demuestra que la presencia de lactosa o maltodextrina reduce significativamente la permeabilidad a través de la piel, probablemente debido a la modificación de las propiedades reológicas del hidrogel, aunque esto debería ser investigado en estudios futuros.

En general, los hallazgos son concordantes con los obtenidos en otros estudios sobre liberación de drogas, que mostraron que la liberación y la permeabilidad es menor en el caso de los hidrogeles con nanocápsulas secadas por aspersión. Además, con vistas a la producción industrial, los talcos preparados con secado por aspersión son menos susceptibles a la contaminación microbiológica, y son más fáciles de trasportar y almacenar.

Conclusión

Se prepararon nanocápsulas de melatonina, secadas por aspersión con lactosa o maltodextrina como adyuvantes. Por medio de diferentes técnicas, se demostró que estas preparaciones se pueden dispersar de manera eficaz en agua. Al incorporarse en hidrogeles, se logró una liberación más sostenida y se redujo la permeabilidad a través de un preparado de piel de cerdo. Esto representa una estrategia prometedora para la producción futura de nanomedicamentos que se puedan aplicar por vía transdérmica.

Especialidad: Dermatología