Identifican a la Interleuquina-1 como un Potencial Objetivo Terapéutico para la Prevención Secundaria Cardiovascular

• TITULO : Identifican a la Interleuquina-1 como un Potencial Objetivo Terapéutico para la Prevención Secundaria Cardiovascular
• AUTOR : Abbate A, Van Tassell B, Biondi-Zoccai G y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Blocking Interleukin-1 As a Novel Therapeutic Strategy for Secondary Prevention of Cardiovascular Events
• CITA : Biodrugs 26(4):217-233, 2012

 

Introducción

La prevención primaria y secundaria de los episodios cardiovasculares es, actualmente, un tema principal en la medicina cardiovascular. La aterosclerosis y la aterotrombosis representan los mecanismos subyacentes de la gran mayoría de los primeros episodios coronarios como de los recurrentes.

 

Cuál es la causa de la progresión y la ruptura de la placa de aterosclerosis

La inflamación está involucrada en la formación de la placa, determinando el grado de disfunción endotelial y la activación de los leucocitos, provocando así un incremento de la permeabilidad endotelial y el depósito de colesterol. Este mismo proceso promueve la progresión de la placa y, eventualmente, su complicación, induciendo su ruptura mediante un proceso de destrucción tisular dentro de la placa.

 

Qué causa la inflamación dentro de la placa

En diversos estudios, la interleuquina-1 (IL-1) se ha identificado como un mediador proinflamatorio capaz de inducir la síntesis y la expresión de cientos de mediadores secundarios. La IL-1-beta es la forma principal de la IL-1 circulante, que es sintetizada como un precursor para ser activada por la caspasa 1, mientras que la IL-1-alfa es sintetizada en su forma activa. Los restos tisulares, producto del daño a los tejidos y otras alteraciones metabólicas, inducen la activación de la caspasa 1 en una estructura macromolecular denominada inflamasoma. En la placa de aterosclerosis se han identificado varios detonantes potenciales de este proceso, como el estrés por estiramiento parietal (sheer stress), la toxicidad leucocitaria producto de la oxidación de los lípidos intracelulares, los cristales de colesterol intracelular o extracelular y los ácidos grasos libres. La activación del inflamasoma dentro de la placa induce el aumento local de la IL-1-beta que, a su vez, amplifica la respuesta inflamatoria, provoca la incorporación de más células inflamatorias, estimula la actividad de las metaloproteinasas y, finalmente, induce la muerte celular de las células inflamatorias.

 

El papel central de la IL-1-beta en la patogenia de la aterotrombosis

Por un lado, la expresión de la IL-1 beta en la placa parece correlacionarse con su progresión. Por otro lado, la inhibición de la producción de IL-1 en estudios experimentales redujo la formación y la progresión de la aterosclerosis, mientras que la inducción de su producción favoreció la progresión de la placa. Existe también evidencia de que la IL-1-beta está involucrada en la respuesta al daño endotelial y que ejerce efectos protrombóticos.

 

Evidencia clínica del papel de la IL-1-beta

La información clínica que apoya el papel de la IL-1-beta en la aterotrombosis proviene, en su mayoría, de la medición de mediadores secundarios. Entre ellos, la proteína C-reactiva (PCR) se ha convertido en el marcador de inflamación de elección para la predicción del riesgo en pacientes con enfermedad cardiovascular.

Un estudio en 60 sujetos mostró que, en la cardiopatía isquémica estable, los pacientes con mayor nivel de aterosclerosis presentaron niveles más altos de IL-1-beta. Otros 2 estudios demostraron niveles más altos de IL-1-beta en los pacientes con pronóstico adverso luego de un síndrome coronario agudo.

 

La inflamación como guía (y objetivo) del tratamiento

La PCR es el marcador inflamatorio más estudiado para la prevención primaria y secundaria de los episodios cardiovasculares. En los pacientes con síndrome coronario agudo, los niveles elevados de PCR predijeron la recurrencia clínica y la muerte, mientras que los niveles bajos estimaron la ausencia de episodios adversos.

 

Prueba de la hipótesis de la inflamación

El ensayo JUPITER incorporó pacientes sin enfermedad coronaria previa, sin indicaciones de tratamiento con estatinas, pero con una PCR mayor de 2 mg/l, que fueron asignados al tratamiento con placebo o rosuvastatina. La administración de rosuvastatina llevó a una reducción del 44% del criterio principal de valoración compuesto por muerte por causas cardiovasculares, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, angina inestable o revascularización.

Por su parte, los intentos de inhibir la inflamación mediante el uso de corticoesteroides o antiinflamatorios no esteroides han mostrado resultados no concluyentes y, en ocasiones, no respondieron a lo esperado.

También se han realizado estudios con doxiciclina y pentoxifilina y se encuentra en curso un estudio con metrotexato.

 

Una nueva clase de agentes: los inhibidores de las citoquinas

Los inhibidores del factor de necrosis tumoral alfa (infliximab y etanercept) han sido estudiados en pacientes con enfermedad cardiovascular pero no han mostrado poder brindar beneficio alguno en su tratamiento.

Los inhibidores de la IL-1 (principalmente, la anakinra) no han sido explorados en el contexto de la enfermedad cardiovascular hasta hace poco; éstos tienen un efecto de inhibición selectiva que no promueve la retención de líquidos, la hipertensión, la hiperglucemia u otros cambios metabólicos significativos, a diferencia de los corticoesteroides.

 

Bloqueantes de la IL-1 en el síndrome coronario agudo

En un estudio en el que se incorporaron 186 pacientes con infarto de miocardio sin elevación del segmento ST, éstos fueron asignados a tratamiento con anakinra o placebo por 14 días, pero no se pudo mostrar un efecto del primero en los niveles de PCR. Aún no pudo establecerse si la tendencia observada en este estudio, de reducir el número de infartos de miocardio, hubiera sido estadísticamente significativa de haberse incluido un mayor número de pacientes.

Otro estudio en 10 sujetos mostró que el tratamiento con anakinra luego del infarto de miocardio logró mejoras en el remodelado cardíaco. En este ensayo no se observaron reducciones mayores de la PCR con respecto al placebo.

El estudio CANTOS, que se encuentra en curso, incorporó 17 200 pacientes con infarto de miocardio previo (en los 30 días previos) y PCR elevada (más de 2 mg/l) que fueron asignados al grupo de placebo o al grupo de tratamiento con tres dosis diferentes de canakinumab. Este estudio está diseñado para detectar una diferencia en el criterio de valoración compuesto por infarto de miocardio no fatal, accidente cerebrovascular no fatal o muerte por causas cardiovasculares.

 

Bloqueantes de la IL-1 en el accidente cerebrovascular isquémico

En un estudio piloto, el tratamiento con anakinra fue bien tolerado y se asoció con mejoría leve en la función cognitiva.

 

Bloqueantes de la IL-1 en la diabetes

Algunos estudios preclínicos han mostrado que la IL-1 beta es tóxica para las células beta del páncreas. Por otro lado, un ensayo en seres humanos demostró que el tratamiento con anakinra produjo la reducción de los niveles de PCR y hemoglobina glucosilada.

 

Resumen de los bloqueantes IL-1 disponibles

Anakinra

La anakinra es la forma recombinante del antagonista del receptor humano de IL-1 y está aprobada para el tratamiento de la artritis reumatoidea. Se observó un aumento leve en las infecciones graves pero no un incremento de las muertes asociadas con infección con el uso de esta droga. Su efecto adverso más común son las reacciones en el lugar de la inyección.

Canakinumab

Es un anticuerpo monoclonal anti-IL-1-beta indicado para el tratamiento del síndrome periódico asociado con la criopirina. En ensayos en fase I y II de la artritis y gota, el canakinumab produjo descensos en los niveles de PCR. Como la anakinra, el canakinumab está asociado con mayor riesgo de infecciones graves. También se han observado aumentos en los niveles de creatinina, transaminasas y bilirrubina que no fueron de gravedad. El uso de este anticuerpo produce un bloqueo más específico y duradero que la administración de anakinra.

Rilonacept

El rilonacept es una proteína recombinante que se une con alta afinidad tanto a la IL-1-beta y a la IL-1-alfa. Está aprobado para el tratamiento del síndrome periódico asociado con la criopirina. Las infecciones (en general, leves) son más frecuentes con el uso de rilonacept. El riesgo de infecciones graves no pudo evaluarse debido a la escasez de información disponible. Las infecciones en el sitio de inyección son comunes. Su duración de acción es intermedia, entre la de la anakinra y la del canakinumab. En la actualidad hay poca información clínica y preclínica con respecto a su uso en la enfermedad cardiovascular.

Gevokizumab

Es un anticuerpo recombinante monoclonal anti-IL-1-beta. No se cuenta con información clínica con respecto a su uso para la enfermedad cardiovascular. Es similar al canakinumab con respecto a su selectividad por la IL-1-beta y su larga duración de acción.

 

Indicaciones potenciales de los bloqueantes IL-1 en la enfermedad cardiovascular

Entre las posibles indicaciones futuras de este tipo de drogas se encuentran la prevención primaria cardiovascular, el tratamiento de los episodios cardiovasculares agudos, la prevención secundaria cardiovascular y el tratamiento de las enfermedades crónicas.

 

Interrogantes no resueltos y problemas potenciales

No se conoce hasta el momento si el bloqueo de la IL-1 es eficaz y si su uso se asocia con efectos adversos o riesgo que limiten su uso. Además, como diferentes fármacos de esta clase se encuentran disponibles es importante saber si son intercambiables o si el riesgo/beneficio es mayor en uno que en otro. Tampoco se sabe qué nivel de bloqueo de la IL-1 es necesario o seguro.

 

Conclusiones

El bloqueo de la IL-1 es una estrategia antiinflamatoria muy específica dirigida a inhibir las citoquinas responsables de la amplificación de la respuesta inflamatoria que le sigue al daño tisular. Los estudios en animales mostraron que el bloqueo de la IL-1 es eficaz en la prevención de la aterosclerosis, la aterotrombosis y la mejoría de las consecuencias del infarto de miocardio y el accidente cerebrovascular. Los datos preliminares en el infarto de miocardio, el accidente cerebrovascular y la insuficiencia cardíaca son promisorios. Un gran estudio de prevención secundaria en pacientes con un infarto de miocardio previo está en curso. Muchas preguntas quedan sin responder con respecto al uso óptimo del bloqueo de la IL-1 y el fármaco de elección.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica