Impacto de la Vacunación sobre la Meningitis Bacteriana

• AUTOR : Makwana N y Riordan FA
• TITULO ORIGINAL : Bacterial Meningitis: The Impact of Vaccination
• CITA : CNS Drugs 21(5):355-366, 2007
• MICRO : Análisis del impacto de las vacunas conjugadas contra el Haemophilus influenzae tipo b sobre la incidencia de enfermedad invasiva por esta bacteria, en especial meningitis, y el potencial de las nuevas vacunas conjugadas antineumocócicas y antimeningocócicas.

Introducción

La meningitis bacteriana aguda es una causa importante de morbimortalidad en los niños tanto en los países desarrollados como en vías de desarrollo. A pesar de los agentes antimicrobianos potentes y los cuidados intensivos óptimos, las tasas de mortalidad y las secuelas neurológicas permanecen altas. Los niños menores de 2 años tienen alto riesgo de presentar meningitis bacteriana por Haemophilus influenzae tipo b (Hib), Streptococcus pneumoniae y Neisseria meningitidis y son particularmente susceptibles a la infección por bacterias encapsuladas debido a su respuesta inmadura a los antígenos polisacáridos.

La introducción de las vacunas conjugadas produjo una revolución en el campo de las inmunizaciones. A diferencia de las vacunas polisacáridas, las conjugadas producen una respuesta dependiente de las células T que permite el desarrollo de memoria inmunológica y protección en niños menores de 2 años. A comienzos de la década del 90, la introducción de la vacuna conjugada contra el Hib produjo cambios en el perfil epidemiológico de las enfermedades invasivas, principalmente meningitis en los países desarrollados. Más recientemente, se introdujeron las vacunas conjugadas contra el neumococo y el mengingococo serogrupo C. Los objetivos de este artículo fueron analizar el impacto de las vacunas conjugadas contra el Hib sobre la incidencia de enfermedad invasiva por esta bacteria, especialmente meningitis, y el potencial de las nuevas vacunas conjugadas antineumocócicas y antimeningocócicas.

Enfermedad por Hib. Vacuna conjugada contra el Hib

El Hib es una causa importante de infecciones invasivas en niños menores de 5 años, 60% de las cuales corresponde a meningitis. La mortalidad total por meningitis por Hib es del 5% y hasta 11% de los supervivientes presentan secuelas neurológicas.

La primera generación de vacunas elaboradas con polisacáridos capsulares contra el Hib fue ineficaz en niños menores de 18 meses debido a que los polisacáridos bacterianos no generan memoria de células B en los lactantes. Para mejorar la inmunogenicidad de estas vacunas, el polisacárido capsular poliribosilribitol fosfato (PRP) se conjugó con una proteína transportadora inmunogénica. Así, se aprobaron 4 vacunas conjugadas con diferentes proteínas transportadoras para su uso en niños: 1. toxoide diftérico como proteína transportadora (PRP-D) con moderada respuesta de anticuerpos después de la segunda dosis; 2. proteína mutante CRM197 de la toxina de Corynebacterium diphtheriae como proteína transportadora (HbOC), con buena respuesta de anticuerpos luego de la segunda dosis; 3. proteína de membrana externa de N. meningitidis (PRP-OMP) como transportador, con moderada respuesta de anticuerpos después de la primera dosis y 4. toxoide tetánico como proteína transportadora (PRP-T), con buena respuesta de anticuerpos luego de la segunda dosis. La PRP conjugada con toxoide tetánico (PRP-T) es la más ampliamente utilizada.

La eficacia de la vacuna contra el Hib es de aproximadamente el 98%. En general, la vacunación se realiza mientras hay persistencia de los anticuerpos maternos, lo cual puede suprimir levemente la respuesta a las vacunas conjugadas contra Hib. Esto es especialmente importante en poblaciones con altas tasas de infección en las primeras semanas de vida. Una respuesta reducida a la primera dosis de vacuna puede afectar la eficacia, aun si el pico de respuesta luego de un curso completo de inmunización permanece inalterado. La proteína transportadora también influye en la sensibilización (priming). En un estudio con diferentes vacunas conjugadas contra el Hib administradas a los 2, 3 y 4 meses, la respuesta de sensibilización para la dosis de refuerzo al año fue más baja con la PRP-T en comparación con las otras proteínas transportadoras, aunque su relevancia para la eficacia de la vacunación a largo plazo no se ha aclarado.

Las vacunas contra Hib pueden administrarse solas o en combinación con otras vacunas, lo que crea el potencial para la interacción con otros antígenos vaccinales. La combinación de la vacuna contra el Hib con difteria, tétanos y pertussis acelular (DTaP) produjo niveles reducidos de anticuerpos contra el Hib después de la inmunización primaria. Este efecto no se observó con la administración simultánea en sitios separados. La elección del tipo de vacuna conjugada, el número de dosis, el intervalo de administración y la epidemiología local de la enfermedad invasiva por Hib son importantes en la determinación de la eficacia vaccinal.

Las vacunas conjugadas PRP-T y PRP-D demostraron ser altamente eficaces en diversos estudios clínicos. La introducción de la vacuna conjugada PRP-OMP en 1991 produjo la disminución sustancial de la enfermedad por Hib debido al rápido comienzo de la inmunidad. La combinación de la vacuna conjugada HbOC con las vacunas contra difteria, tétanos y tos convulsa para reducir el número de inyecciones produjo incremento en la enfermedad invasiva por Hib debido al comienzo más tardío de la inmunidad luego de 2 dosis de HbOC. Según los datos de una reseña sistemática que analizó los efectos de la vacuna conjugada contra Hib en la prevención de la enfermedad por Hib en los niños menores de 5 años en comparación con placebo/control, el riesgo relativo de enfermedad invasiva por Hib luego de la vacunación fue de 0.2 (intervalo de confianza del 95%: 0.07-0.54) en comparación con la no vacunación. En el metaanálisis no se encontraron diferencias en la magnitud del efecto con los diferentes tipos de vacunas, el número de dosis, la edad al momento de la primera dosis de vacuna o el uso en los países desarrollados o en vías de desarrollo, aunque los intervalos de confianza para las estimaciones fueron amplios.

Después de la introducción de la vacuna conjugada contra el Hib en el Reino Unido en 1992, las tasas de enfermedad invasiva por Hib, incluso meningitis, disminuyeron marcadamente en los niños entre 0-4 años. La vacuna se utilizó como inmunización de rutina a los 2, 3 y 4 meses, en tanto que aquellos mayores de 12 meses recibieron una única dosis. Se observaron reducciones similares en las tasas de enfermedad invasiva por Hib en todos los países donde la vacuna conjugada se incorporó en los calendarios de vacunación. En parte, la disminución en la enfermedad invasiva por Hib se debió a la capacidad de las vacunas conjugadas para reducir la portación nasofaríngea y producir inmunidad de rebaño. La mayoría de los países adoptaron un esquema de vacunación con 3 dosis durante el período de lactancia y una cuarta dosis de refuerzo en el segundo año de vida. En el Reino Unido se implementó un esquema acelerado a los 2, 3 y 4 meses, sin dosis de refuerzo. Recientemente, se observó un incremento en la enfermedad neumocócica en el Reino Unido de 0.66/100 000 en niños menores de 5 años en 1998 a 2.96/100 000 casos en 2002, que llevó a la demostración de tasas de eficacia más bajas en los niños vacunados durante la lactancia en comparación con aquellos que recibieron la vacuna después del primer año. La efectividad estimada de la vacuna declina 2 años después de administrada y esta disminución fue más marcada en aquellos inmunizados durante el período de lactancia. El aumento en la incidencia de enfermedad por Hib en el Reino Unido destaca la importancia de la vigilancia continua y la necesidad de implementar una dosis de refuerzo para asegurar la protección continua.

Enfermedad neumocócica. Vacuna conjugada contra el neumococo

El S. pneumoniae está involucrado en un espectro más amplio de enfermedades que el Hib. Por año, se atribuyen entre 100 000 a 500 000 muertes a la meningitis neumocócica en los niños menores de 5 años. Recientemente, surgió el problema de la resistencia antimicrobiana de ciertos serotipos del neumococo.

La enfermedad neumocócica representa un problema más complejo que la producida por el Hib para el control por la vacunación. Con más de 90 serotipos de neumococos, hay un límite para el número de serotipos que pueden ser incluidos en una vacuna conjugada. Las tasas de portación nasofaríngea de los serotipos incluidos en la vacuna conjugada se reducen por hasta 2 años luego de la inmunización en la infancia; aunque la diferencia entre los niños vacunados y no vacunados es menos aparente a los 3-4 años, debido a la adquisición natural de la respuesta inmune de las mucosas. Sin embargo, se verifica un ascenso compensatorio en la colonización con serotipos no incluidos en la vacuna, con leve incremento en las otitis medias producidas por estos serotipos. Otra característica de los neumococos señala que son capaces de cambios en la cápsula, que pueden ser seleccionados por la inmunización. La evaluación de las tendencias epidemiológicas es de especial importancia en las vacunas contra el neumococo, aunque los datos provenientes de los EE.UU. son promisorios e indican significativa inmunidad de rebaño y efectividad. En febrero de 2000, en los EE.UU. fue aprobada una vacuna conjugada contra el neumococo de 7 serotipos (4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F y 23F) para ser empleada en niños menores de 2 años. Estos serotipos son responsables de hasta el 90% de los casos de enfermedad neumocócica invasiva en los EE.UU., Canadá, Africa y Europa. Los ensayos clínicos en el primer país indican una eficacia del 97% de la vacuna contra la enfermedad invasiva por neumococo, incluso meningitis, con los serotipos que forman la vacuna. Recientemente, se encuentra en investigación una vacuna de 9 serotipos que contiene los 7 serotipos descritos más los serotipos 1 y 5, evaluada en estudios a gran escala en Sudáfrica y Gambia y también hay ensayos que evalúan una vacuna con 11 serotipos (los anteriores más los serotipos 3 y 7V) en Israel, Argentina y Chile. Es esperable que la reducción en la portación nasofaríngea del S. pneumoniae modifique la epidemiología.

La incorporación de la vacuna heptavalente en los EE.UU. produjo la disminución en la tasa de infección de aproximadamente el 60% en niños menores de 5 años, pero también una reducción en los adultos de 20 años o más no vacunados. También se demostró que la vacunación disminuyó el número de infecciones neumocócicas resistentes a los antibióticos.

Enfermedad meningocócica. Vacuna conjugada contra N. meningitidis

La enfermedad meningocócica representa un problema importante de salud pública en todo el mundo, en especial en el Africa subsahariana, donde produce epidemias regulares. Cinco de los 13 grupos de N. meningitidis causan la mayor parte de los casos de enfermedad meningocócica: A, B, C, Y y W135. El serogrupo A es responsable de la enfermedad epidémica en el Africa subsahariana y en otros países en desarrollo. Los serogrupos B y C provocan la mayor parte de las infecciones en los países desarrollados. El patrón de enfermedad causado por el serogrupo B en general es esporádico. Por su parte, el serogrupo Y es prevalente en los EE.UU. y el W135 durante el Hajj (peregrinación que realizan los fieles musulmanes a La Meca en Arabia Saudita).

Las vacunas polisacáridas contra los serogrupos A y C demostraron ser eficaces en niños de mayor edad y adultos, pero fueron mucho menos inmunogénicas en aquellos menores de 5 años. Las vacunas conjugadas son más inmunogénicas y brindan inmunidad de rebaño.

Se observó una reducción marcada en la incidencia de enfermedad meningocócica por el serogrupo C después de la introducción de la vacuna conjugada antimeningocócica del grupo C en el calendario de vacunación del Reino Unido. Las cifras del año 2002 mostraron que, con una cobertura del 89%, la incidencia de meningitis por el serogrupo C se redujo en 80% en comparación con los datos históricos antes de la incorporación de la vacuna, mientras que el número de muertes se redujo de 78 a 8 en el mismo período. También se produjo una reducción significativa en las tasas de portación de N. meningitidis en los adolescentes y adultos jóvenes, coincidente con la introducción de la vacuna. Sin embargo, al igual que con la vacuna contra el Hib, la protección dependió de la edad, por lo que la inmunidad fue mayor y de duración más prolongada en los grupos vacunados a mayor edad respecto de aquellos que recibieron la vacuna en el período de lactancia. A pesar de la disminución rápida de la efectividad de la vacuna en los lactantes, el número de casos de enfermedad meningocócica por el grupo C en este grupo permanece bajo, probablemente debido a la inmunidad de rebaño. Estos hallazgos sugieren que los esquemas acelerados no son óptimos para las vacunas conjugadas y es necesario considerar otras estrategias que pueden requerir la administración de una dosis de refuerzo.

El meningococo del grupo B representa un problema importante en Europa. El polisacárido capsular del serogrupo B es poco inmunogénico en seres humanos debido a que se asemeja a un antígeno propio. No hay una vacuna efectiva para uso masivo y aquellas elaboradas con vesículas de OMPs meningocócica fueron eficaces en los brotes de meningitis por serogrupo B.

En enero del año 2005 fue aprobada una vacuna cuadrivalente antimeningocócica conjugada para ser utilizada de los 11-55 años. Una única dosis contiene los polisacáridos A, C, Y y W135 conjugados con el toxoide diftérico. Si bien no fue aprobada para su utilización a los 2-3 años demostró ser más inmunogénica para los 4 serogrupos que la vacuna con polisacáridos. Además, se mostró que los anticuerpos persisten por al menos 2-3 años, aunque gran porcentaje de niños vacunados presentaron títulos de anticuerpos séricos bactericidas subóptimos, lo cual sugiere falta de protección y necesidad de una dosis de refuerzo. En la actualidad, se recomienda la inmunización de rutina de los adolescentes a los 11-12 años o antes del ingreso a la escuela secundaria.

Conclusión

Las vacunas conjugadas demostraron ser efectivas en la prevención de la meningitis por Hib y se obtuvieron resultados promisorios con las vacunas conjugadas antineumocócica y antimeningocócica.

Con el incremento en el número de vacunas conjugadas, aumenta el potencial para la interacción con otras vacunas. Es necesaria la realización de estudios que confirmen la eficacia y seguridad de las vacunas conjugadas combinadas. También es importante evaluar e investigar posibles fracasos vaccinales. La vigilancia de la colonización y de los aislamientos en los casos de enfermedad aún es esencial en las estrategias de inmunización.

Especialidad: Bibliografía - Infectología