Impacto de las Alertas de Seguridad sobre los Informes Espontáneos de los Efectos Adversos en las Bases de Datos

• AUTOR: Pariente A, Gregoire F, Moore N y colaboradores
• TITULO ORIGINAL: Impact of Safety Alerts on Measures of Disproportionality in Spontaneous Reporting Databases: The Notoriety Bias
• CITA: Drug Safety 30(10):891-898, 2007

Introducción

A pesar de las limitaciones bien documentadas y reconocidas, los informes espontáneos de los efectos adversos (EA) constituyen un instrumento invaluable y probado para identificar las señales de seguridad. El objetivo principal de estos informes sobre las reacciones adversas a las drogas es brindar tempranamente las advertencias de los riesgos no reconocidos antes de la comercialización, debido a las limitaciones de los ensayos clínicos con respecto al tamaño de la muestra, la duración y extrapolación a la práctica de rutina.

La mayoría de los países han establecido sistemas de informes espontáneos de las reacciones adversas a las drogas y se han identificado muchos factores que afectan la tasa de informes. La probabilidad de informar los EA de las drogas aumenta con la aparente responsabilidad de la droga para la reacción y la identificación de la relación del fármaco con el efecto, la gravedad de la reacción adversa, la novedad de la droga y el tiempo disponible para comunicar la reacción. En este contexto, la divulgación de una alerta puede alterar el equilibrio en el informe de las reacciones adversas y resultar en una percepción espuria de la asociación droga-efecto. Este fenómeno se denomina sesgo de notoriedad y se definió como el sesgo de selección por el cual un caso tiene mayor probabilidad de ser informado si el individuo está expuesto a un factor conocido, estimado o que probablemente sea la causa del evento de interés.

El objetivo de este estudio fue estimar la importancia del potencial sesgo de notoriedad inducido por las alertas de seguridad según la Base de Datos de Farmacovigilancia (BDF) de Francia, que incluye las reacciones adversas a las drogas informadas de manera espontánea por los profesionales de la salud.

Métodos

Se consideraron 4 alertas de seguridad: infliximab y riesgo de tuberculosis (TBC); inhibidores de la HMG-CoA reductasa (estatinas) y riesgo de rabdomiólisis después del retiro de la cerivastatina; pergolida y riesgo de valvulopatía y antipsicóticos atípicos (AA) y riesgo de accidente cerebrovascular (ACV) en los pacientes ancianos.

La droga de interés había estado en el mercado al menos 1 año antes de la alerta y no se retiró del mercado después de ésta. Este estudio utilizó la información de la BDF de Francia sobre comunicaciones de casos, que incluye todas las reacciones adversas a las drogas comunicadas a los Centros de Farmacovigilancia Regional de Francia desde 1985, pero no las informadas por los fabricantes. Todos los EA se codificaron según la terminología de reacciones adversas de la Organización Mundial de la Salud. El equipo del centro regional revisó y evaluó cada informe antes de ingresarlo a la base de datos.

La desproporcionalidad de los informes se evaluó mediante el cociente de posibilidades (odds ratio [OR]) informado (ROR [ratio of the odds reports]), con los intervalos de confianza del 95% (IC) antes y después de las 4 alertas de seguridad. Se utilizó el método caso/no caso para estimar el ROR asociado con la droga/evento. El ROR es la relación de las probabilidades de los informes de reacciones adversas en los casos y «no casos». Si los IC no incluyen 1, el ROR se consideró significativo y se interpretó como un indicador de la asociación entre la droga y el efecto de interés.

Por cada efecto de interés, todos los informes de las reacciones adversas a las drogas de este efecto se clasificaron como casos, y todos los informes de las reacciones adversas a las drogas de todos los efectos diferentes al efecto de interés se clasificaron como «no casos». Se examinaron los informes de los casos y «no casos» para la presencia de la droga seleccionada, independientemente de si ésta se consideró sospechosa de causar el efecto.

La alerta para el infliximab se envió el 28 de diciembre de 2000 y los períodos de estudio para la droga-efecto fueron entre el 28 de diciembre de 1999 y el mismo día del año 2000 y entre el 29 de diciembre del 2000 a la misma fecha de 2001. El retiro del mercado de la cerivastatina se anunció el 8 de agosto de 2001 y los períodos de estudio fueron entre el 8 de agosto de 1999 y el mismo día de 2001 y entre el 9 de agosto de 2001 y la misma fecha en 2003 para todas las estatinas comercializadas. La alerta para la pergolida se envió el 23 de septiembre de 2003 y los períodos de estudio fueron entre el 23 de septiembre de 2001 y el mismo día de 2003 y entre el 24 de septiembre de 2003 y la misma fecha en 2005. La alerta para los AA se envió el 9 de marzo de 2004 y los períodos de estudio estuvieron comprendidos entre el 9 de marzo de 2002 y el mismo día de 2004 y entre el 10 de marzo de 2004 y la misma fecha en 2006.

En cuanto al análisis estadístico, se describieron todos los informes de interés provenientes de la BDF de Francia durante los períodos de estudio. Para cada par droga-efecto se estimaron los ROR antes y después de la alerta, con la consideración de iguales períodos de los informes y se calcularon los IC.

Resultados

Un total de 17 000-18 000 informes de casos por año se incorporaron a la BDF de Francia durante los períodos de estudio. Entre el 28 de diciembre de 1999 y el 28 de diciembre de 2000 (antes de la alerta), se completaron 25 informes sobre el infliximab en la base de datos, 2 de los cuales fueron casos de TBC; un informe citó a esta enfermedad en asociación con otra droga. El ROR para la TBC en asociación con infliximab se estimó en 1 500 (IC: 130-18 000). Al año siguiente de la alerta (entre el 29 de diciembre de 2000 y el mismo día del año 2001), 105 informes citaron al infliximab, de los cuales 7 fueron casos de TBC; 3 informes citaron esta enfermedad en asociación con otras drogas. El ROR para TBC asociada con infliximab se estimó en 430 (IC: 110-1 700).

Entre el 8 de agosto de 1999 y el mismo día de 2001, se completaron 1 065 informes sobre las estatinas en la base de datos (exclusión de la cerivastatina); 25 correspondieron a rabdomiólisis asociada con estos fármacos. El ROR para rabdomiólisis asociada con estatinas, excepto cerivastatina, fue de 5.8 (IC: 3.8-9). Entre el 9 de agosto de 2001 y el 9 de agosto de 2003, durante los 2 años siguientes al retiro del mercado de la cerivastatina, se incorporaron 1 566 informes sobre estatinas (281 referentes a cerivastatina) y 63 correspondieron a casos de rabdomiólisis asociada con estatinas, distintas de la cerivastatina (ROR: 9.4; IC: 7-13).

Entre el 23 de septiembre de 2001 y la misma fecha de 2003, se completaron 51 informes sobre pergolida; ninguno referido a valvulopatía. Durante los 2 años siguientes a la alerta (entre el 24 de septiembre de 2003 y el 24 de septiembre de 2005), se incorporaron 89 informes referidos a la pergolida, de los cuales 63 fueron casos de valvulopatías asociadas con esta droga (ROR: 9 400; IC: 4 300-20 000).

Entre el 9 de marzo de 2002 y el 9 de marzo de 2004, se completaron 719 informes referentes a los AA, de los cuales uno correspondió a un caso de ACV asociado con estos agentes (ROR: 0.1; IC: 0.01-0.63). Durante los 2 años siguientes a la alerta sobre el riesgo de ACV asociado con AA en los pacientes ancianos (10 de marzo de 2004 y 10 de marzo de 2006), se mencionaron 860 informes sobre los AA, de los cuales 16 correspondieron a ACV (ROR: 1.1; IC: 0.7-1.9). Un total de 630 informes correspondieron a ACV relacionados con otras drogas. Después de la exclusión de los ACV (principalmente hemorrágicos) relacionados con el tratamiento con anticoagulantes, a fin de analizar los ACV isquémicos, el ROR para ACV asociados con los AA fue de 0.1 (IC: 0.02-1) antes de la alerta y de 2 (IC: 1.2-3.4) después de ella.

Discusión y conclusión

Según los autores, la desproporcionalidad en los informes espontáneos sobre EA informados a las bases de datos de farmacovigilancia aumentó luego del lanzamiento de las alertas de seguridad debido al incremento en las comunicaciones de los eventos de interés. La variación no se debió a una modificación en el riesgo de aparición de EA, que se mantuvieron sin cambios después del lanzamiento de las alertas de seguridad, sino a una modificación en la probabilidad de reconocimiento y comunicación de estos eventos. Además, este sesgo de notoriedad también creó un efecto de «ola», dado que aumentó el informe de los eventos asociados con otras drogas.

Especialidad: Bibliografía - Farmacología