Impacto del tejido Muscular Esquelético sobre las Células Beta Pancreáticas

• AUTOR : Plomgaard P, Halban P, Bouzakri K
• TITULO ORIGINAL : Bimodal Impact of Skeletal Muscle on Pancreatic Beat-Cell Function in Health and Disease
• CITA : Diabetes, Obesity and Metabolism 14(3):78-84, Oct 2012
• MICRO : El músculo esquelético secreta mioquinas que pueden afectar órganos y tejidos a distancia. La IL-6 se produce luego del ejercicio, y tiene propiedades antiinflamatorias que contrarrestan el efecto del factor de necrosis tumoral alfa. La IL-6 es útil en el aumento agudo durante el ejercicio, pero es negativa, y contribuye a la aparición de diabetes tipo 2, cuando se encuentra crónicamente elevada.

Introducción

La diabetes se caracteriza por la resistencia a la insulina, la que puede ser absoluta, dada por la destrucción de las células beta del páncreas de naturaleza autoinmune, o relativa, con alteración en la función y reducción de la masa funcionante de estas células. Tradicionalmente, según el mecanismo involucrado, se clasifica la diabetes en tipo 1 (DBT1) y tipo 2 (DBT2), respectivamente. La resistencia a la insulina es un factor conocido en la DBT2, pero también tiene un papel importante en la DBT1. La incidencia de DBT1 se ha incrementado en los últimos tiempos, acompañada por tasas mayores de obesidad e inactividad física.
Existen pruebas de que la respuesta fisiológica al ejercicio induce aumento en los niveles sistémicos de citoquinas, por lo que el músculo esquelético se identifica como un órgano endocrino que produce y libera estas citoquinas, llamadas mioquinas, durante la contracción. Las mioquinas actúan tanto a nivel local como en tejidos distantes, sobre la grasa visceral y reduciendo la inflamación. La acción local es de tipo paracrina, e interviene en las vías de señalización relacionadas con el metabolismo de las grasas. Las mioquinas mejoran la sensibilidad a la insulina en pacientes con DBT2, dado que el músculo esquelético es el mayor órgano del cuerpo sensible a la insulina y tiene un papel fundamental en la homeostasis posprandial.
El objetivo de este estudio fue evaluar el impacto potencial de las mioquinas secretadas por el músculo esquelético sobre la función de las células beta.

El músculo como órgano endocrino

El descubrimiento de que el músculo esquelético produce, expresa y libera citoquinas denominadas mioquinas explica las numerosas consecuencias negativas de un estilo de vida físicamente sedentario, dado que si no se estimulan las funciones paracrinas y endocrinas del tejido muscular se produce una disfunción de diversos órganos y tejidos, y aumenta el riesgo de enfermedad cardiovascular, cáncer y demencia.
La interleuquina 6 se considera la citoquina predominante en el ejercicio, es liberada en respuesta a la contracción por las fibras musculares tipo I, de contracción lenta y baja fatigabilidad por actuar por el metabolismo oxidativo, y por las fibras musculares tipo II, de contracción rápida y rápida fatigabilidad, dado que funcionan mediante el metabolismo glucolítico. Otras mioquinas que se sabe que se liberan luego del ejercicio son la IL-8, IL-15, factor neurotrófico derivado del cerebro, factor inhibidor de la leucemia, FGF21, mionectina e irisina.
Se ha observado que la expresión sérica del factor de necrosis tumoral (TNF) alfa aumenta sólo luego de un largo período de entrenamiento, como luego de una maratón, y sus niveles elevados en la obesidad se asociaron con resistencia a la insulina en el músculo esquelético. En un estudio previo, los autores detectaron que, in vitro, el grado de sensibilidad a la insulina que expresa el músculo modifica los perfiles de mioquinas que éste secreta. También observaron que la expresión de ARNm de varias mioquinas, entre ellas IL-1 beta, IL-6, IL-8 y TNF alfa, se encontraba regulada en aumento (up regulation) en las células de músculo esquelético humano tras el tratamiento con TNF alfa para inducir resistencia a la insulina.

Impacto del secretoma de las células de músculo esquelético humano y del TNF alfa sobre las células beta pancreáticas

Los autores evaluaron la hipótesis de que distintos niveles de resistencia a la insulina en el músculo esquelético tenían diferente impacto sobre la función de las células beta pancreáticas y su supervivencia. El secretoma de las células musculares con sensibilidad a la insulina normal estimuló la proliferación de células beta y la secreción de insulina mediada por glucosa, mientras que aquellas células con resistencia, dada por haber sido tratadas previamente con TNF alfa, estimulaban la apoptosis de células beta se seres humanos y de ratas, con reducción de la secreción de insulina mediada por glucosa. El TNF alfa por sí solo puede generar este último efecto, pero no la apoptosis o la alteración sobre la proliferación, por lo que se postuló que este fenómeno se debió a productos de secreción del músculo resistente a la insulina. De acuerdo con los investigadores, esto demostró que el secretoma del músculo esquelético es capaz de afectar las células beta en forma positiva cuando la sensibilidad a la insulina es normal, o negativa, cuando existe resistencia a la insulina.
Asimismo, se demostró que la IL-1 beta podía impactar en forma positiva o negativa sobre la función, supervivencia y proliferación de células beta, dependiendo de la concentración y el tiempo de exposición. Esta citoquina fue identificada también, en bajos niveles, en la secreción de las propias células beta, y tuvo un efecto positivo sobre la supervivencia y proliferación celular.
El tratamiento de células beta con altos niveles de TNF alfa indujo resistencia a la insulina, disminuyó la secreción de insulina mediada por glucosa y estimuló la apoptosis, pero la administración durante 24 horas sólo produjo el segundo efecto, y se demostró que MAP4K4 es un mediador fundamental en la acción sobre las células beta del TNF alfa.

Impacto de CXCL10 e IL-6 sobre las células beta pancreáticas

La proteína inducible por interferón gamma, también llamada CXCL10, se elevó en el secretoma de las células de músculo esquelético humano tras el tratamiento con TNF alfa, y también en pacientes con diabetes tipo 1 y 2. En ratones con expresión aumentada de esta proteína se observó un incremento en la apoptosis de células beta y alteración en su función, pero en dosis altas podría estimular la proliferación de estas células.
Se demostró que la IL-6 se produce en el tejido muscular luego del ejercicio, y que tiene propiedades antiinflamatorias que podrían contrarrestar al efecto de la respuesta al TNF alfa. Una elevación de IL-6 en forma aguda no estimuló la liberación de glucosa en el ayuno, ni afectó su oxidación, pero generó aumento en la lipólisis y regulación en aumento del recambio y oxidación de los ácidos grasos musculares, además de reducción de la concentración plasmática de aminoácidos. También se detectó efecto sobre el intestino, donde durante el ejercicio estimula la liberación de péptido 1 similar al glucagón, al igual que en las células alfa de las isletas pancreáticas, que actuó sobre las células beta y generó un mejor control de la glucemia. Se concluyó que el efecto de la IL-6 es beneficioso cuando aumenta en el período agudo durante el ejercicio, pero que es negativo, y contribuye a la aparición de diabetes tipo 2 cuando se encuentra elevada en forma crónica.

Impacto de la folistatina y la IL-8 sobre el páncreas endocrino

La folistatina plasmática se eleva rápidamente durante el ejercicio de fuerza, y permanece incrementada durante algunas horas posteriores, pero no se detectó aumento en ejercicios de resistencia como el ciclismo. La folistatina se une y neutraliza miembros plasmáticos de la familia de TGF beta, especialmente la activina A, con acción pancreática sobre el control de la secreción de insulina. Los islotes pancreáticos adultos también producen folistatina en sus células beta, que podría tener un papel importante en el desarrollo del páncreas exocrino y, en adultos, podría relacionarse con la supervivencia celular. La función celular depende del equilibrio entre activina A y folistatina, dado que una mayor expresión de la primera altera la secreción de insulina, que es reversible con la administración exógena de la folistatina.
Los autores postulan que la folistatina inducida por ejercicio podría impactar la función de las células beta, y reducir el efecto supresor de la activina A sobre la expresión de glucagón de las células alfa. La folistatina podría tener también un efecto terapéutico sobre la fibrosis pancreática, dado que inhibe la producción de colágeno.
La IL-8 plasmática aumenta con la respuesta inflamatoria aguda, la resistencia a la insulina y la obesidad pero, al igual que la IL-6, también se incrementa con el ejercicio en forma aguda. Se expresa en las células beta y alfa, y su bloqueo genera una reducción en la migración de monocitos y macrófagos, por lo que se cree que su efecto es proinflamatorio y tiene pocas propiedades útiles para el páncreas endocrino.

Conclusiones

La diabetes es una enfermedad compleja que afecta varios órganos en forma directa o indirecta. El músculo esquelético es capaz de secretar mioquinas que pueden afectar órganos y tejidos a distancia, en forma positiva o negativa. Esta vía de comunicación es modificada por la resistencia a la insulina en el músculo, y la identificación del secretoma puede ser importante para la comprensión del mecanismo por el cual se reduce la masa de células beta en la diabetes, al igual que para crear terapias innovadoras.

Ref : ENDO, CLMED

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica - Endocrinología