Implicancias de las Estatinas en la Demencia y el Deterioro Cognitivo Leve.

• Autores: Chu C, Tseng P, Lin P y colaboradores
• Título: Use of Statins and the Risk of Dementia and Mild Cognitive Impairment: A Systematic Review and Meta-Analysis
• Fuente: Scientific Reports 8(1):1-12, Abr 2018
• Esencia: Las estatinas son eficaces en reducir, en personas sanas, la incidencia de enfermedad de Alzheimer, deterioro cognitivo leve y demencia de etiología diversa, con excepción de la propensión a presentar demencia vascular.

Introducción

Las estatinas, cuyo efecto terapéutico consiste en reducir la concentración de colesterol en suero por medio de la inhibición de la reductasa 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A (HMG-CoA), pueden evitar la generación de placas de beta-amiloide al bloquear la modificación postransduccional de determinadas proteínas, como la isoprenilación de ciertas GTPasas, lo que, en conjunción con la información recogida en estudios poblacionales, permite postular la capacidad de estos fármacos para disminuir la propensión a presentar enfermedad de Alzheimer (EA) o demencia. No obstante, los resultados de los ensayos clínicos respecto de las estatinas y su eficacia para contrarrestar el avance del deterioro cognitivo (disminución de las facultades intelectuales: atención, resolución de problemas, lenguaje y memoria), característico de la demencia, no son congruentes. Cabe destacar que existen diversos elementos que podrían explicar la ausencia de reproducibilidad en los resultados. Entre estos elementos es importante mencionar la utilización de diferentes dosis de estatinas e intervalos de tratamiento, la administración del fármaco en fases de la EA o franjas etarias en las que presenta una acción terapéutica diferencial (su eficacia en la preservación neuronal se comprobaría en las primeras fases de la enfermedad y en pacientes < 80 años) y la variabilidad en el genotipo ApoE4 (en estado de homocigosis, se correlaciona con mayor efecto de las estatinas en individuos con EA). Por ello, y en presencia del aumento de la expectativade vida a nivel mundial y, por ende, de la incidencia de demencia y deterioro cognitivo, así como de los costos económicos asociados para los sistemas de salud y la sociedad, resulta fundamental analizar el conjunto de información generada en los diversos ensayos clínicos respecto de las estatinas como estrategia terapéutica en la prevención de la degeneración neuronal.

El objetivo de la presente revisión sistemática con metanálisis fue evaluar la capacidad de las estatinas para reducir el deterioro cognitivo leve, la EA, la demencia vascular y la demencia de etiología diversa.

Métodos

Se incluyeron estudios longitudinales prospectivos (n = 25) que evaluaron el efecto de las estatinas lipófilas (simvastatina, atorvastatina, lovastatina, fluvastatina y cerivastatina) o hidrófilas (pravastatina y rosuvastatina) en la propensión a presentar demencia vascular o de etiología diversa, deterioro cognitivo leve o EA. Las poblaciones analizadas comprendieron individuos que no presentaban antecedentes de alteraciones en las facultades intelectuales y, que en el inicio del estudio, sus capacidades cognitivas se encontraban dentro de los parámetros normales. En estos estudios, en los cuales el período de monitorización del paciente posterior al tratamiento debía exceder el año, se identificaron los diversos cuadros clínicos mediante los criterios diagnósticos del Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM), el National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke y the Alzheimer Disease and Related Disorders Association (NINCDS- ADRDA) y la International Classification of Diseases (ICD). En el caso particular del deterioro cognitivo leve, se aplicaron los criterios del National Intitute on Aging- Alzheimer’s Association o del Petersen’s International working group.

El efecto de las estatinas en la incidencia de los cuadros clínicos valorados, respecto de la ausencia de su uso, se evaluó mediante la estimación de los riesgos relativos (RR), en modelos de efectos aleatorios, los que representaban el conjunto de los tamaños del efecto registrados en los estudios considerados. Cabe destacar que los RR fueron ajustados (RRa), es decir, fueron estimados considerando las variables que podían introducir sesgo estadístico. El intervalo de confianza fue del 95% (IC 95%) y un valor de p < 0.05 determinó la significación estadística. Por otra parte, se evaluó la heterogeneidad (I2) y el efecto de las variables moderadoras en la acción terapéutica de la estatina. Dichas variables fueron: porcentaje de hombres y de las diferentes etnias, edad promedio, años de educación, incidencia de otros cuadros clínicos (hipertensión arterial, accidente cerebrovascular, enfermedad cardiovascular y diabetes mellitus), índice de masa corporal > 25 kg/m2, colesterol > 200 mg/dl, porcentaje de portadores del gen ApoE4, puntaje de la escala Newcastle Ottawa Scale (NOS), que evalúa la calidad del diseño experimental de los estudios, y extensión del estudio y del período de monitorización posterior. Las variables moderadoras fueron incluidas en el análisis de metarregresión si habían sido evaluadas, de forma previa, en un mínimo de 6 estudios.

Resultados

De acuerdo con los análisis efectuados, el uso de estatinas permite reducir, de manera significativa, la propensión a presentar cualquier tipo de demencia (RRa = 0.849 [IC 95%: 0.787 a 0.916], p < 0.001; n = 16 [35 688 casos en 2 745 149 individuos]), deterioro cognitivo leve (RRa = 0.737 [IC 95%: 0.556 a 0.976], p = 0.033; n = 6 [359 casos en 6808 individuos]) y EA (RRa = 0.719 [IC 95%: 0.576 a 0.899], p = 0.004; n = 14 [3120 casos en 52 218 individuos]). Sin embargo, las estatinas no confirieron protección contra la aparición de demencia vascular (RRa = 1.012 [IC 95%: 0.620 a 1.652], p = 0.961; n = 3 [422 casos de 5987 individuos]); la ausencia de este efecto no se debió a la heterogeneidad de los estudios analizados, ya que esta no fue significativa (I2 = 38.581, p = 0.196). Con respecto a los elementos que introdujeron heterogeneidad en los resultados obtenidos, se pudo establecer que la menor predisposición a presentar demencia de cualquier tipo (I2 = 49.627, p = 0.013) y EA (I2 = 54.828, p = 0.007) se correlacionó, en forma significativa, con el uso de estatinas hidrófilas (RRa = 0.877 [IC 95%: 0.818 a 0.940], p < 0.001), y lipófilas (RRa = 0.639 [IC 95%: 0.449 a 0.903], p = 0.013), respectivamente. Cabe destacar que la correlación de la administración de estatinas hidrófilas y la disminución en la propensión a presentar EA se acercó a la significación estadística (p = 0.050). En estos individuos, las variables moderadoras del efecto terapéutico preventivo de la EA fueron, la extensión del estudio y el porcentaje de portadores del gen ApoE4 ≥ 1 y de personas de raza blanca. En concordancia, el porcentaje de personas de raza blanca constituyó, asimismo, una variable moderadora del efecto de la estatina en los casos de demencia de etiología diversa, así como la proporción de individuos con concentraciones de colesterol > 200 mg/dl. Por otra parte, el número de variables ajustadas y el porcentaje de hombres constituyeron variables moderadoras del efecto de las estatinas en la incidencia de deterioro cognitivo leve (I2 = 59.449, p = 0.031).

Discusión

La capacidad de las estatinas para disminuir los ovillos neurofibrilares (reduce la concentración de colesterol en el cerebro [estudios preclínicos]) y los depósitos de beta-amiloide, así como la síntesis de citoquinas proinflamatorias en respuesta a la presencia de estos depósitos y su participación en mecanismos que, en ciertos cuadros (ateroesclerosis), contrarrestan la inflamación (actividad antitrombótica y antiproliferativa), explicaría la eficacia de estas proteínas en reducir la propensión a experimentar demencia de etiología diversa, deterioro cognitivo leve o EA. En particular, de acuerdo con los estudios evaluados en la presente revisión, las estatinas lipófilas e hidrófilas presentarían una eficacia diferencial respecto de la reducción en la incidencia del deterioro cognitivo, las que demuestran un efecto significativo, de manera respectiva, en la EA y la demencia de etiología diversa. No obstante, si bien por su naturaleza química las estatinas lipófilas pueden ejercer un efecto superior en la protección neuronal debido a su mayor capacidad de atravesar la barrera hematoencefálica, respecto de las estatinas hidrófilas, existen otras variables que condicionan el efecto de estos fármacos. En este sentido, estudios previos determinaron que no solo las características químicas de las estatinas, sino también el sexo y la raza del individuo pueden incidir en la acción terapéutica ejercida por estas drogas en la demencia en general y la EA. Por otra parte, es posible que el escaso número de estudios que evaluaron el efecto de las estatinas en la demencia vascular haya condicionado el resultado del metanálisis, el cual establece la ausencia de un efecto significativo del fármaco en la disminución de la predisposición a presentar este tipo de demencia. Por ello, resulta fundamental efectuar investigaciones adicionales que analicen la capacidad de las estatinas para contrarrestar o reducir la enfermedad cerebrovascular, en el contexto de determinados genotipos ApoE y concentraciones de lípidos en plasma.

De acuerdo con los resultados obtenidos en la presente revisión y en estudios previos, se infiere que las estatinas son eficaces para prevenir la neurodegeneración en personas que no han experimentado una disminución en sus facultades intelectuales.

Conclusión

Las estatinas muestran un efecto preventivo del proceso neurodegenerativo ya que, administradas en personas sanas, disminuyen la propensión a presentar demencia de cualquier tipo, deterioro cognitivo leve y EA.

Ref: NEURO, FARMA, CARDIO.

Especialidad: Bibliografía - Farmacología