Implicancias del Uso del Valproato en el Tratamiento de la Epilepsia

• TITULO : Implicancias del Uso del Valproato en el Tratamiento de la Epilepsia
• AUTOR : Ben-Menachem E, Schmitz B, Tomson T, Vajda F
• TITULO ORIGINAL : Role of Valproate Across the Ages. Treatment of Epilepsy in Adults
• CITA : Acta Neurologica Scandinavica 114(S184):14-27, 2006
• MICRO : El valproato es un anticonvulsivo de amplio espectro que permite controlar crisis epilépticas generalizadas y parciales y presenta una escasa probabilidad de agravar cuadros epilépticos y no influye en la incidencia o agudización de trastornos psiquiátricos.

Introducción

Los conceptos respecto de la eficacia de la utilización del valproato, en el tratamiento de los diferentes tipos de epilepsia, en individuos que presentan trastornos psiquiátricos o en mujeres en edad reproductiva, fueron examinados en los seminarios realizados en Gotemburgo, Suecia, en junio de 2005. Cabe destacar que el valproato ha sido el fármaco de elección, por su eficacia y perfil de seguridad, en la terapia de la epilepsia y los síndromes epilépticos (en particular, la epilepsia idiopática generalizada) en los últimos 40 años.

El objetivo de la presente revisión es determinar los criterios acordados en dichos seminarios respecto de la estrategia terapéutica más adecuada en el tratamiento de los diversos cuadros epilépticos y grupos de individuos que lo experimentan.

Valproato: estrategias terapéuticas en el control de las crisis epilépticas

La elección del tratamiento antiepiléptico para aplicar se basa en las evaluaciones efectuadas en los ensayos clínicos y en las observaciones realizadas en la práctica médica. En este sentido, el valproato logró controlar crisis epilépticas generalizadas del tipo tónico-clónicas y epilepsia mioclónica juvenil (primera línea de tratamiento), a diferencia de otros anticonvulsivos como oxcarbazepina, carbamazepina, lamotrigina y fenitoína, que pueden agudizar el cuadro epiléptico. En este sentido, el valproato suele administrarse en aquellos pacientes que presentan cuadros epilépticos de etiología desconocida, ya que este fármaco es eficaz en controlar crisis epilépticas generalizadas y parciales (anticonvulsivo de amplio espectro), con una baja probabilidad de provocar el agravamiento de la afección. Por otra parte, en diversos ensayos clínicos se ha evaluado el efecto antiepiléptico combinado del valproato con la etosuximida o la lamotrigina. En particular, en las crisis de ausencia la administración conjunta de valproato y etosuximida permitió erradicar las convulsiones en el 100% de la población estudiada (n = 5), a diferencia de las monoterapias con estos fármacos, en las que se observa resistencia al tratamiento. Si bien se desconoce si la eficacia del valproato en la terapia combinada se debe a un efecto aditivo o sinérgico, diversos estudios sugieren que en ciertos casos (utilización conjunta con lamotrigina) se produce sinergia en la acción farmacológica. En este sentido, en el estudio de sustitución propuesto por Brodie y Yuen, se determinó que, a diferencia de otras terapias combinadas en las que se mantenían los efectos beneficiosos (disminución ≥ 50% de las convulsiones) del tratamiento combinado (fenitoína [terapia original] y lamotrigina [anticonvulsivo adicional]) luego de retirar el fármaco inicial, dichos efectos no persistían si el fármaco original sustituido era el valproato. Asimismo, Pisani y colaboradores demostraron que el valproato o lamotrigina, ineficaces en el control de las convulsiones, al ser administrados en forma individual o secuencial en el mismo individuo, lograban su efecto terapéutico en la terapia combinada (en alrededor del 50% de pacientes).

Con respecto a los efectos adversos, el valproato puede afectar la función endocrina, la conducta y las capacidades intelectuales del paciente. Por otra parte, en mujeres en edad reproductiva debe prescribirse el antiepiléptico que presenta mayor eficacia en el control de las convulsiones a una dosis diaria menor. En este sentido, se ha observado, en diversos estudios, que la administración de valproato en dosis diarias de 800 mg a 1 g en pacientes embarazadas se correlaciona con un aumento de la incidencia de defectos congénitos en el recién nacido. Sin embargo, en mujeres que deseen concebir y se logre un adecuado control de las convulsiones con dichas dosis de valproato, se deben considerar asimismo otros factores, como el tipo de crisis epiléptica, las características de la paciente, sus antecedentes obstétricos y familiares, antes de prescribir otro antiepiléptico. Es importante mencionar que la tasa de malformaciones relativa a la carbamazepina es mayor luego de la utilización del valproato en comparación con la fenitoína, fenobarbital, lamotrigina y oxcarbazepina. Por otra parte, si bien diversos estudios señalan el efecto negativo en el desarrollo de las capacidades cognitivas de niños expuestos en el útero materno al valproato, en particular, las habilidades verbales, el escaso tamaño de la población evaluada limita la posibilidad de determinar una asociación cierta entre dicha exposición y la probabilidad de retraso cognitivo en el niño. No obstante, en estos estudios no se comprobó correlación entre la exposición intrauterina a carbamazepina o fenitoína y la alteración de las capacidades intelectuales. Por ello, en las mujeres en edad reproductiva que experimentan la aparición de nuevas crisis epilépticas parciales o idiopáticas generalizadas inespecíficas/mioclónicas juveniles, se prescribe carbamazepina o lamotrigina, respectivamente. Cabe destacar que la lamotrigina presenta menor eficacia que el valproato en el control de las convulsiones y, su concentración no se mantiene constante en los diferentes trimestres del embarazo; sin embargo, se debe evaluar primero el tratamiento con dicho anticonvulsivo y sólo en caso de ser necesario se administra valproato en la menor dosis diaria que logra el efecto terapéutico bajo conocimiento de la paciente, de los posibles efectos adversos. Por otra parte, la interrupción del tratamiento con valproato sólo puede efectuarse si la paciente no ha experimentado crisis epilépticas en los 2 últimos años, luego de una exhaustiva evaluación de su estado clínico general, sus antecedentes y las características del cuadro epiléptico. En dicho contexto, las mujeres que deseen concebir pueden interrumpir el tratamiento con valproato, mediante la reducción gradual de la dosis utilizada, en un período previo al embarazo, con la antelación necesaria, de manera de asegurar un eficaz control de las convulsiones en el caso de producirse su recurrencia. Sin embargo, si no es posible mantener la ausencia de convulsiones luego de retirar el valproato, se debe utilizar un antiepiléptico alternativo, la carbamazepina o lamotrigina, en el tratamiento de las crisis epilépticas parciales o idiopáticas generalizadas, respectivamente. Por otra parte, si se opta por seguir con la utilización de valproato, en mujeres con deseo de concebir, se debe administrar ácido fólico (5 mg), una formulación de liberación sostenida del fármaco, dividir la dosis diaria del anticonvulsivo y realizar cambios en los hábitos diarios tendientes a lograr un adecuado descanso y evitar el consumo de bebidas alcohólicas y sustancias estimulantes. De esta forma, si se aplican las medidas y los controles pertinentes (pruebas prenatales de detección de anomalías), existe una probabilidad cercana al 95% de lograr un embarazo normal, con el tratamiento con valproato, sin compromiso de la salud del feto. Asimismo, se encuentra contraindicada, en las mujeres que se embarazan bajo tratamiento con valproato la interrupción del fármaco o su sustitución por otro anticonvulsivo, ya que no se reduce la probabilidad de defectos congénitos (anomalías que ocurren en las primeras semanas) y puede producirse un efecto aditivo de los dos antiepilépticos en el período de reemplazo gradual sin conocer si se mantendrá el control adecuado de las convulsiones.

Con respecto al efecto del valproato en hombres en edad reproductiva, si bien los ensayos clínicos demuestran un aumento en los niveles de androstenediona, debido al escaso tamaño poblacional y, la ausencia de controles adecuados y de la evaluación de diversos factores de importancia clínica implicados, no es posible inferir, en la actualidad, si dicho anticonvulsivo compromete la fertilidad, la cual puede encontrarse afectada, per se, por el cuadro epiléptico. Es importante mencionar que, en los pacientes con epilepsia, se registra una mayor incidencia de trastornos del estado de ánimo y de ansiedad (la tasa de suicidios asciende al 10% respecto del 2% de la población sin epilepsia). En particular, el aumento en la frecuencia de las crisis epilépticas determina que el paciente sea más propenso a experimentar depresión: del 4% al 21% de casos de este trastorno en ausencia o presencia de ≥ 1 convulsión por mes, respectivamente. En este sentido, la depresión es un factor significativo en la disminución de la calidad de vida del paciente con epilepsia y, de manera frecuente, se presenta en diversos síntomas como anergia, dolor e insomnio y estado de ánimo depresivo. Asimismo, el trastorno psiquiátrico puede manifestarse en síntomas de labilidad afectiva como la ansiedad y el miedo o síntomas específicos: euforia y episodios paroxísticos de irritabilidad. Cabe destacar que uno de los posibles efectos adversos de los antiepilépticos es la agudización del trastorno psiquiátrico preexistente en el paciente, de acuerdo con lo registrado en casos de depresión clínica y psicosis. En contraposición, el valproato no exhibe un efecto en los trastornos psiquiátricos, a excepción de la manía aguda y la bipolaridad, en las que permite un eficaz control de la sintomatología.

Conclusión

El valproato es eficaz en controlar las crisis epilépticas idiopáticas generalizadas, en particular, la epilepsia mioclónica juvenil. Si bien su tolerabilidad es adecuada, debe tenerse especial precaución en mujeres que planean concebir, debido a los potenciales efectos teratogénicos de dicho fármaco. En este sentido, se puede aplicar una terapia alternativa que contemple la utilización de otro antiepiléptico con suficiente antelación para lograr un eficaz control de las convulsiones, antes del embarazo o realizar un exhaustivo seguimiento y monitoreo de éste, en caso de no haber reemplazado el valproato antes de la concepción. Por otra parte, dicho fármaco es una alternativa segura en pacientes que presentan trastornos psiquiátricos o una mayor propensión a experimentarlos.

Especialidad: Bibliografía - Neurología