Importancia de la Bivalirudina en la Cirugía Cardíaca en Pacientes con Trombocitopenia Inducida por Heparina

• AUTOR : Koster A, Dyke CM, Lincoff AM y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Bivalirudin during Cardiopulmonary Bypass in Patients with Previous or Acute Heparin-Induced Thrombocytopenia and Heparin Antibodies: Results of the CHOOSE-ON Trial
• CITA : Annals of Thoracic Surgery 83(2):572-577, Feb 2007
• MICRO : La bivalirudina es segura y efectiva para realizar cirugía cardíaca con bypass cardiopulmonar en pacientes con anticuerpos antifactor 4 plaquetario y antiheparina, y en aquellos con trombocitopenia inducida por heparina.

Introducción

La trombocitopenia inducida por heparina (TIH) es una enfermedad inmunológica grave, que se asocia con complicaciones tromboembólicas sustanciales, como isquemia de miembros inferiores, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, embolia de pulmón y muerte. Para los pacientes con TIH que requieren cirugía cardíaca, en especial si es necesario utilizar bypass cardiopulmonar (BCP), existe una alternativa no aprobada de heparina para la anticoagulación intraoperatoria.

La bivalirudina es un inhibidor directo y reversible de la trombina de acción corta. Su farmacocinética se caracteriza por el rápido inicio del efecto y una corta vida media de aproximadamente 25 minutos. La eliminación de la droga se realiza fundamentalmente mediante clibaje proteolítico y, en menor proporción, por excreción renal.

El objetivo del estudio Coronary Artery Bypass HIT thrombosis syndrome on- and off-pump safety and efficacy (CHOOSE-ON) fue investigar la seguridad y eficacia de la anticoagulación con bivalirudina durante el BCP en pacientes con TIH, sospechada o confirmada o con anticuerpos contra el factor 4 plaquetario o contra la heparina (anti-PF4/H).

Material y métodos

Debido a la falta de una alternativa aprobada, no se pudo incluir un grupo activo para efectuar la comparación. De este modo, se intentó comparar la seguridad y eficacia de la bivalirudina con un grupo control histórico de pacientes con sospecha o confirmación de TIH, en quienes se realizó revascularización miocárdica quirúrgica con BCP y fueron tratados con estrategias de anticoagulación alternativas, dentro de un período de 5 años, previos a la iniciación de este estudio.

Fueron incluidos pacientes de al menos 18 años, con una primera cirugía de revascularización programada o una reoperación por el mismo motivo, cirugía valvular única o de revascularización más cirugía valvular única y con sospecha o confirmación diagnóstica de TIH. Se excluyeron los individuos con insuficiencia renal grave en hemodiálisis, con fracción de eyección menor del 30% o que necesitaran cirugía valvular combinada, debido al efecto potencial de las múltiples comorbilidades en confundir la evaluación de las complicaciones relacionadas con la droga. También fueron excluidos los pacientes con accidente cerebrovascular (ACV) reciente o déficit neurológico residual.

Los pacientes con TIH confirmada fueron aquellos que mostraron evidencias clínicas o serológicas de la enfermedad. Se sospechó de la presencia de TIH en los pacientes con diagnóstico anterior de TIH, disminución en el recuento plaquetario mayor del 50%, en conjunto con el antecedente de tratamiento con heparina o evidencia serológica de anticuerpos anti-PF4/H.

Los criterios principales de valoración fueron la eficacia del procedimiento agudo, definido como la ausencia de muerte, ondas Q nuevas en el electrocardiograma, reoperación para una nueva revascularización o ACV dentro de los 7 días luego de la cirugía o antes del alta, lo que sucediera primero. Los criterios secundarios de valoración incluyeron la eficacia del procedimiento, definido como la ausencia de muerte, ondas Q nuevas, reoperación por revascularización o ACV entre los días 30 y las 12 semanas posteriores a la cirugía. También se investigó la incidencia de hemorragias perioperatorias, la necesidad de transfusiones y la incidencia de sangrado mayor hasta el día 7 o el alta hospitalaria.

Los criterios para el diagnóstico de infarto sin onda Q posoperatorio fueron la elevación de la creatinquinasa (CK-MB) en 10 veces o más de su valor máximo normal dentro de las 24 horas posteriores a la cirugía. Se lo diagnosticó luego de este período si la elevación de la CK-MB fue de 2 veces o más el límite superior en 2 muestras sucesivas asociado con síntomas y cambios electrocardiográficos que sugirieran isquemia. Se definió como sangrado mayor a cualquier hemorragia intracraneal, intraocular, retroperitoneal o gastrointestinal o la persistencia de hemorragia posoperatoria que requirió reexploración.

La bivalirudina se administró en bolo de 50 mg diluido en la solución principal del BCP, además de un bolo de 1 mg/kg administrado por vía endovenosa seguido de una infusión continua de 2.5 mg/kg/h hasta aproximadamente 15 minutos previos al BCP. Según el criterio del equipo médico tratante, se podía agregar un bolo de 0.1 a 0.5 mg/kg. Luego del comienzo de la recirculación se sumó un bolo de 50 mg seguido de una infusión continua de 50 mg/hora con el objetivo de brindar una adecuada concentración del fármaco.

Resultados

Fueron registrados en forma prospectiva 50 pacientes de 18 centros de los EE.UU. y Alemania. En 49 de estos casos, se utilizó bivalirudina en la anticoagulación durante el BCP, en tanto que 1 paciente murió antes de la cirugía. De los 49 pacientes tratados con bivalirudina, 42 tenían diagnostico previo a la cirugía con exámenes serológicos o funcionales positivos. De los restantes, 6 presentaban antecedentes de TIH-trombosis (TS) sin anticuerpos anti-PF4/H o trombocitopenia al momento de la cirugía. No estuvieron disponibles los análisis de 3 pacientes. Sin embargo, todos los participantes presentaron descenso en el recuento plaquetario de más del 50% durante el tratamiento con heparina, mientras que 1 tuvo un evento tromboembólico.

En 10 pacientes se detectó deterioro moderado de la función renal. En el 94% de los casos el procedimiento fue eficaz. A los 30 días, la eficacia fue del 86% y, luego de 12 semanas, del 82%. Un paciente de 83 años murió debido a una ruptura intraoperatoria de la aurícula derecha, 1 hombre de 79 años falleció en el día 54 por septicemia, 1 sujeto de 74 años murió en el día 26 por insuficiencia respiratoria y, por último, 1 enfermo de 66 años en el día 11, debido a arritmia ventricular.

El promedio de hemorragia intraoperatoria fue de 575 ± 524 ml y, a las 24 horas, de 998 ± 595 ml. El 84% de los pacientes recibió transfusiones antes del día 7 o del alta, con un promedio de 5.6 ± 3.8 ml de unidades de glóbulos rojos, 8.6 ± 7.2 concentrados de plaquetas y 6.0 ± 4.7 unidades de plasma fresco. No se observaron diferencias significativas respecto de la incidencia de hemorragia y la cantidad de transfusiones entre los pacientes tratados con bivalirudina con función renal normal en comparación con los que presentaban deterioro de ésta.

Discusión

Este estudio fue el primero en investigar la anticoagulación durante la cirugía en pacientes con TIH clínicamente aparente. Los resultados principales de esta investigación apoyan la utilización de bivalirudina, dado que se demostró que su empleo es seguro y efectivo en esta enfermedad.

En la actualidad, existen 3 protocolos de anticoagulación alternativos utilizados con frecuencia para la cirugía cardíaca con BCP en pacientes con diagnóstico de TIH: por un lado, evitar la utilización de heparina y emplear el inhibidor directo de la trombina, lepirudina; por otro, utilizar una combinación de heparina con un agente antiagregante plaquetario potente de corta vida media, como un inhibidor de la glicoproteína IIb/IIIa o una prostaglandina para disminuir la activación plaquetaria inducida por TIH con la consiguiente promoción de la actividad procoagulante y, por último, esperar hasta que desaparezcan los anticuerpos TIH transitorios, realizar el BCP con heparina y establecer una alternativa de anticoagulación en el posoperatorio. Respecto de la última alternativa, su primera publicación fue en el año 2000, ampliamente utilizada y la recomiendan las guías de la ACCP. En los pacientes incluidos en esta investigación, sólo se hubiera podido aplicar en 6 casos. En opinión de los autores, el sustento bibliográfico de esta estrategia son escasos reportes de casos, por lo cual sería necesaria la realización de estudios controlados a gran escala para confirmar que este procedimiento es una estrategia de primera línea y seguro. Sin embargo, y aun suponiendo que esta estrategia fuera de primera línea en pacientes con antecedentes de TIH que requieren cirugía electiva, según los investigadores, aún se debe contar con una estrategia de anticoagulación alternativa, debido a que gran cantidad de procedimientos son urgentes y no se puede posponer la cirugía durante 40 a 100 días, hasta que desaparezcan los anticuerpos.

Aunque en la actualidad no se dispone de un antagonista de bivalirudina, su corta vida media determina un cese rápido de la acción luego que se suspende la administración, antes de concluir el BCP. Además, la bivalirudina no produce efectos hemodinámicos adversos o anafilaxia, la eliminación es rápida e independiente de la función específica de algún órgano y la evaluación de su efecto es sencilla de realizar. Mediante la utilización del protocolo descrito en este estudio, se la utilizó en forma satisfactoria para la anticoagulación durante el BCP en pacientes sin TIH.

Además, y en contrario a la experiencia con lepirudina en pacientes con deterioro renal, la insuficiencia renal moderada no afectó el perfil de seguridad de la bivalirudina, fundamentalmente respecto de las complicaciones hemorrágicas.

Conclusiones

Los resultados de esta investigación que, a la fecha, es el primer y único gran estudio sobre la utilización de un anticoagulante alternativo durante el BCP en pacientes con TIH, expanden las conclusiones de la investigación piloto sobre el uso de bivalirudina durante el BCP y los resultados del estudio EVOLUTION-ON. A pesar de las limitaciones del modelo de este trabajo, los autores afirman que la administración de este fármaco es una estrategia segura y efectiva para realizar la cirugía cardíaca con BCP en pacientes con anti-PF4/H y TIH-TS. Basados en la información disponible en la actualidad, los expertos consideran que la bivalirudina tiene el potencial de convertirse en la estrategia de primera elección en pacientes con TIH-TS que requieren anticoagulación alternativa durante el BCP.

Especialidad: Bibliografía