Importancia de la Epigenética en los Trastornos de la Personalidad

• TITULO : Importancia de la Epigenética en los Trastornos de la Personalidad
• AUTOR : Lorea-Conde I, Molero P y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Implicaciones de los Mecanismos Epigenéticos en el Desarrollo y Tratamiento de los Trastornos de la Personalidad
• CITA : Actas Españolas de Psiquiatría 43(2): 42-50, Mar 2015
• MICRO : La epigenética consiste en el estudio de los cambios del genotipo que ocurren durante el desarrollo, no asociados con la modificación de la secuencia del ADN. Los mecanismos epigenéticos están involucrados no sólo en los procesos biológicos básicos, sino también en la fisiopatogenia de trastornos psiquiátricos complejos, como la esquizofrenia, la depresión y los trastornos de la personalidad.

Introducción 

El genoma, las experiencias acumuladas (es decir la influencia de los eventos ambientales sobre los genes), y la percepción del cada sujeto acerca de una determinada situación son los tres factores que interactúan y que explican la conducta humana. Se sabe que la estructura del cerebro se modifica por selección natural y que la variabilidad genética determina, en parte, el riesgo de aparición de trastornos psicológicos. Sin embargo, el genoma sufre cambios dinámicos permanentes, en respuesta a los estímulos ambientales, por medio de la regulación epigenética, un proceso por el cual el ambiente físico y social induce modificaciones en las estructuras moleculares que intervienen en la expresión de los genes; estos cambios pueden, incluso, transmitirse de una generación a otra. En la presente revisión se resumen los principales mecanismos epigenéticos que participan en los trastornos de la personalidad.

Epigenética y mecanismos epigenéticos

Conrad Waddington definió la epigenética como el estudio de las interacciones entre el genotipo y el fenotipo. La epigenética estudia los procesos de expresión genética para los cuales no se requiere la modificación de la secuencia de ADN; en este contexto, la epigenética refleja las distintas vías que el genotipo puede adoptar durante todo el desarrollo del organismo.

Se han establecido dos mecanismos principales de regulación epigenética: la metilación del ADN, habitualmente asociada con la menor expresión de ciertos genes o silenciamiento genético, y la modificación de las histonas. El complejo de ADN e histonas es el nucleosoma, la agrupación de nucleosomas se denomina cromatina y ésta da lugar a los cromosomas. Las enzimas modificadoras de histonas (acetiltransferasas, desacetilasas o metiltransferasas) modifican la posición de las histonas y pueden inducir cambios en la estructura de la cromatina. El resultado final es el aumento o la disminución de la accesibilidad a los factores de transcripción, con lo cual se modifica la expresión del gen.

Epigenética, procesos biológicos básicos y enfermedad

Los procesos epigenéticos cumplen un papel fundamental en numerosos procesos biológicos básicos para el desarrollo del organismo, como la diferenciación celular. De hecho, todas las células del organismo tienen el mismo genoma, pero se asocian con diferentes funciones, según la activación o inactivación de la expresión de determinados genes. Se ha visto que mediante el desarrollo ontogenético, las diferencias en el fenotipo de gemelos monocigóticos (con un mismo genotipo) obedecen a distintos patrones de metilación del ADN y de la acetilación de las histonas, durante el desarrollo. En el sistema nervioso, la epigenética interviene en la diferenciación celular, el mantenimiento de los ritmos circadianos, la mediación de los cambios celulares inducidos por la actividad sináptica en la terapia electroconvulsiva de la depresión, la formación de la memoria y la plasticidad sináptica. La capacidad para el aprendizaje y la formación de la memoria se asocian con cambios rápidos y transitorios de la metilación del ADN en el hipocampo y con modificaciones de las histonas en la corteza prefrontal.

Diversos estudios sugirieron que los procesos epigenéticos también intervienen en los fenotipos de la conducta en ciertos trastornos psiquiátricos, como la esquizofrenia, la depresión, la adicción a drogas, los trastornos de ansiedad y la enfermedad de Alzheimer. La menor expresión del gen del factor neurotrófico derivado del cerebro (brain derived neurotrophic factor[BDNF]), asociada con mecanismos epigenéticos, tendría un papel fisiopatogénico importante en la depresión. En un estudio, los eventos adversos en las primeras etapas de la vida se vincularon con cambios estables en la transcripción del BDNF, asociados, a su vez, con menor expresión de ARN mensajero y proteínas en la corteza prefrontal, la amígdala y el hipocampo. La depresión, la ansiedad y la reactividad al estrés en la adolescencia y la vida adulta se asociaron con los cambios mencionados. En diversos estudios se comprobó que el epigenoma puede modificarse en relación con la alimentación, el consumo de drogas, el ejercicio y el aprendizaje.

Epigenética, conducta y personalidad

Mecanismos epigenéticos en la conformación de los rasgos de la conducta

Cada vez se dispone de más indicios, especialmente a partir de estudios con animales, que demuestran la importancia de la interacción entre los genes y el ambiente, en términos de la conformación de los rasgos de la conducta. En una investigación pionera en este sentido se observó que las crías que recibían mejores cuidados maternos presentaban menor metilación del gen del receptor de los glucocorticoides (RG) en el hipocampo, de manera independiente del genotipo. La menor metilación se asocia con una mayor expresión de los RG y con menor respuesta al estrés del eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal (HHS). Las ratas que reciben mejores cuidados en las primeras etapas de la vida tienen menor respuesta al estrés y menos predisposición a la ansiedad.

Igualmente, en un estudio con seres humanos, el antecedente de maltrato en la infancia (especialmente abuso sexual) se vincula con mayor metilación del promotor del gen del RG; la gravedad del abuso se correlaciona directamente con la intensidad de la metilación del gen. En un estudio, los adultos sanos que refirieron menor atención materna durante la infancia tuvieron niveles más altos de cortisol en saliva y liberaron más dopamina en el estriado, en respuesta al estrés. Los datos orientan a cambios epigenéticos que participan en la interacción entre el estrés prenatal, la depresión y la sensibilidad a los eventos estresantes en la vida adulta. También se ha observado mayor metilación del RG en los cerebros de víctimas de suicidio, con antecedentes de abuso infantil.

Las modificaciones epigenéticas, aunque estables, pueden revertir en el transcurso de la vida, mediante el uso de ciertos fármacos o la exposición a distintos eventos externos. El ácido valproico es un agente muy utilizado como anticonvulsivo y estabilizante del estado de ánimo. El fármaco inhibe la desacetilación de histonas en el gen del BDNF en la corteza prefrontal.

Las experiencias enriquecedoras de vida, la exposición a nuevos ambientes, las interacciones sociales más complejas y el ejercicio físico son algunos de los factores que intervienen en las interacciones entre el epigenoma y el comportamiento. Por ejemplo, se ha visto que el ejercicio induce la fosfoacetilación de histonas H3 en el hipocampo y del gen C-Fos, efectos asociados con una mejor actitud en respuesta al estrés. En un estudio en seres humanos, el ejercicio físico aeróbico regular indujo plasticidad en el hipocampo y aumento de su volumen, tanto en los pacientes con esquizofrenia, como en los sujetos sanos. La información en conjunto sugiere que el enriquecimiento ambiental podría ejercer efectos beneficiosos sobre la hipoactivación autonómica y en la prevención de los rasgos antisociales de la personalidad.

Integración entre la epigenética y la personalidad: el modelo de Depue

El modelo de Depue abarca el enfoque genético, el ambiente y la psicología de los rasgos de la personalidad. En este modelo, Depue propone un abordaje dimensional de las alteraciones de la personalidad, como la expresión de valores extremos de rasgos básicos de la personalidad normal, los cuales son el resultado de los sistemas biológicos subyacentes, de las variaciones individuales de esos sistemas biológicos (en relación con los polimorfismos genéticos) y de la influencia de los eventos externos sobre los sistemas neurobiológicos, mediante mecanismos epigenéticos.

El neuroticismo es uno de los rasgos más estudiados en este contexto. Este rasgo se asocia con la función de tres sistemas biológicos: la liberación de corticotropina, el sistema serotoninérgico y los polimorfismos en el transportador de la serotonina, y el sistema de los glucocorticoides. Estos sistemas participan en la regulación del miedo y la ansiedad. La funcionalidad de todos estos sistemas es afectada por los eventos adversos que ocurren durante la infancia y, especialmente, por el momento del desarrollo evolutivo en el cual aparecen estos eventos adversos de vida (períodos críticos para las influencias epigenéticas).

Otro rasgo evaluado en el modelo de Depue es el de la extraversión, es decir la predisposición al acercamiento a estímulos positivos externos, asociados con motivación e incentivo. Las proyecciones dopaminérgicas entre el núcleo accumbens y el área tegmental ventral son la base biológica subyacente en este rasgo.

El tercer rasgo propuesto por Depue es el de la cercanía o la intimidad social, por medio del cual las personas son capaces de mantener relaciones estables a largo plazo; este rasgo se vincula con la funcionalidad del sistema opioide endógeno, y sobre todo con los receptores µ.

El rasgo de sensibilidad al rechazo social motiva el alejamiento de aquellas situaciones asociadas con malestar. La respuesta a los estados de pérdida es el dolor emocional, regulado, en parte, por la parte dorsal de la corteza cingulada anterior.

El último rasgo propuesto por Depue es el de la restricción, asociado con conductas impulsivas, y en el cual se establece un umbral para la provocación de una respuesta emocional, motora o cognitiva; en este rasgo, la función serotoninérgica cumple un papel decisivo.

Estos procesos en conjunto explican cómo el ambiente puede regular la activación de determinados genes que influyen sobre los rasgos de carácter e, incluso, en ciertos fenotipos psicopatológicos concretos.

Alteraciones epigenéticas en los trastornos de la personalidad

Los trastornos mentales suelen ser consecuencia de una determinada vulnerabilidad genética, vinculada, a su vez, con la función de múltiples genes con efecto limitado, los cuales interactúan con las influencias ambientales. Sin embargo, la causalidad puede ser bidireccional, es decir que el ambiente puede influir en la biología y a la inversa. Ningún trastorno mental se asocia con marcadores biológicos específicos y el peso de la herencia es muy relativo, ya que no supera el 50% en ningún rasgo o síntoma. El estudio de la personalidad refleja bien las complejas interacciones en la relación entre el cerebro y la mente.

La mayoría de los estudios epigenéticos se realizaron en pacientes con trastorno limítrofe de la personalidad (TLP); en ellos se confirmó la importancia de la metilación del ADN y de la modificación de las histonas. En un trabajo, los enfermos con TLP y antecedentes de maltrato en la infancia presentaron mayor metilación del BDNF; además, los pacientes que no respondieron a la psicoterapia tuvieron aun mayor metilación de este gen, en tanto que en los pacientes con respuesta favorable al tratamiento, la metilación disminuyó. Asimismo, en los sujetos con TLP y antecedentes de abuso sexual en la infancia se constató mayor metilación del gen de los RG y, por lo tanto, menor regulación negativa del RG sobre el eje HHS, con hiperfunción de éste. Dicha disfunción ejercería un papel decisivo en la psicopatología de los adultos y en el riesgo de aparición del TLP. En un trabajo, las mujeres con antecedentes de abuso sexual en la infancia presentaron mayor metilación del gen transportador de serotonina.

Se ha encontrado aumento de la metilación en otros cinco genes involucrados en la aparición de trastornos neuropsiquiátricos y, especialmente en el TLP: HTR2A (receptor de serotonina), NR3C1 (RG), MAOA y MAOB (monoaminooxidasas), S-COMT (catecol-O-metil-transferasa).

Conclusiones

No existen dudas de que las experiencias de vida en períodos críticos del desarrollo ejercen una influencia importante en los rasgos y los trastornos de la personalidad. La mejor comprensión de estos factores permitirá adoptar estrategias de prevención, especialmente si se tiene en cuenta que el ambiente puede modular la activación de genes que determinan un fenotipo psicopatológico específico.

Los estudios en epigenética también revelaron que algunas expresiones fenotípicas pueden modificarse en presencia de cambios epigenéticos, inducidos por ciertos fármacos. Es posible que en un futuro cercano se identifiquen sustancias que puedan compensar los patrones epigenéticos anormales. Se ha visto que en la depresión hay disminución del BDNF, un trastorno que revierte en el contexto del tratamiento antidepresivo.

Asimismo, la psicoterapia, al inducir nuevas conductas en respuesta a la exposición a determinados ambientes, podría ser eficaz para modificar la conducta, la personalidad y la expresión de los genes subyacentes.

En conclusión, la epigenética consiste en el estudio de la expresión genética que no requiere de la modificación de la secuencia del ADN, sino de las trayectorias del genotipo de un sujeto en el transcurso del desarrollo. Los mecanismos epigenéticos están involucrados no sólo en procesos biológicos básicos, sino también en la fisiopatogenia de trastornos psiquiátricos complejos, como el síndrome de Rett, la esquizofrenia y la depresión. Los eventos ambientales y los factores psicosociales pueden modificar el epigenoma; el conocimiento preciso de la epigenética permitirá identificar nuevos blancos terapéuticos, farmacológicos y psicoterapéuticos, para los pacientes con trastornos de la personalidad.

Especialidad: Bibliografía - Psiquiatría