Importancia de la Farmacocinética del Etanol en Presencia de Intoxicación con Metanol

• AUTOR : Coulter CV, Isbister GK, Duffull SB
• TITULO ORIGINAL : The Pharmacokinetics of Methanol in the Presence of Ethanol: A Case Study
• CITA : Clinical Pharmacokinetics 50(4):245-251, Abr 2011
• MICRO : El metanol es un solvente industrial presente en formulaciones empleadas en la industria automotriz y en ciertas bebidas. Dada la toxicidad de este alcohol, su consumo puede generar acidosis metabólica, coma y ceguera con dosis inferiores a la letal.

 

Introducción y objetivos

El metanol es un solvente industrial presente en formulaciones empleadas en la industria automotriz y en ciertas bebidas. La dosis letal de metanol es de aproximadamente 1 g/kg. Dada la toxicidad de este alcohol, su consumo puede generar acidosis metabólica, coma y ceguera con dosis inferiores a la letal y su ingesta intencional o no puede ser motivo de envenenamiento. El metabolismo de metanol tiene lugar, principalmente, en el hígado, aunque también se libera por vía renal y pulmonar en menor proporción.

En pacientes envenenados con metanol que no reciben tratamiento se observa conversión de metanol a formaldehído o metanal por acción de la enzima alcohol deshidrogenasa (ADH). Luego, el metanal es transformado en ácido metanoico mediante la acción de la enzima aldehído deshidrogenasa. Este ácido es el responsable del daño tisular y la acidosis metabólica generada por el metanol. El etanol puede inhibir en forma competitiva la síntesis de metanal, ya que se une a la ADH con mayor afinidad que el metanol. De hecho, se recomienda el empleo de etanol con el fin de inhibir la enzima.

El envenenamiento con metanol puede tratarse mediante la administración de fomepizol. Este agente tiene una afinidad muy elevada por la ADH, aunque su costo es mayor en comparación con el costo del etanol. La administración de etanol o fomepizol en pacientes con envenenamiento por metanol genera la disminución significativa del metabolismo de este último. Otra opción terapéutica consiste en la diálisis, que también remueve el antídoto. La información respecto de la duración del tratamiento y de las consecuencias de la diálisis es limitada.

Si bien existen abundantes datos sobre la farmacocinética del etanol, la información sobre la farmacocinética del metanol en presencia de etanol es limitada. Según los resultados de estudios anteriores, el volumen de distribución (Vd) del metanol en ausencia y presencia de etanol es 47.8 l/70 kg y 58.5 l/70 kg, respectivamente. Asimismo, se informó que la constante de Michaelis-Menten (Km) para la ADH es 10 veces superior en comparación con la Km para el etanol. También se comunicó que el etanol tiene un volumen medio de distribución de 37.3 l/70 kg. En cuanto a la ADH, su administración se asoció con una velocidad máxima (V_máx) de 8.5 g/hora/70 kg y con una Km de 0.1 g/l. Dado que la Km del etanol es baja, su administración genera la saturación de la ADH.

En el presente estudio se empleó un caso clínico con el objetivo de evaluar la concentración de metanol en presencia de etanol a medida que transcurre el tiempo y viceversa. Esta evaluación se llevó a cabo ante la inclusión de períodos de hemodiafiltración venovenosa continua (HDVVC) con el fin de identificar la afectación del tratamiento con etanol.

Caso clínico

Hombre de 42 años con antecedentes de dependencia al alcohol, que consulta al servicio de emergencias 30 a 60 minutos luego de ingerir 300 ml de una bebida con 70% de etanol y 166 g de metanol, aproximadamente. El paciente había ingerido etanol con anterioridad, lo cual permitió disminuir la toxicidad del metanol. En el momento de la consulta, el paciente estaba intoxicado y presentaba un puntaje de 7 en la escala de Glasgow. Fue intubado y ventilado; luego se administró una dosis de etanol acorde con su peso por vía intravenosa y se lo derivó a un servicio de toxicología. Las infusiones intravenosas de etanol fueron reemplazadas por infusiones nasogástricas y el paciente fue tratado mediante HDVVC a las 12 horas de la sobredosis de etanol. Este tratamiento se continuó durante 57 horas. Además, el paciente recibió ácido fólico y tiamina. Luego de 3 días, el cuadro clínico mejoró y la HDVVC fue suspendida. El paciente recibió el alta a los 5 días de tratamiento.

Modelo farmacocinético

Durante la internación se midieron las concentraciones de metanol y etanol en muestras de plasma, líquido de diálisis y orina. Los valores obtenidos se emplearon para construir un modelo farmacocinético de cada alcohol por separado y de ambos en conjunto. La evaluación de las concentraciones de metanol y etanol se llevó a cabo mediante modelos lineales unicompartimentales y bicompartimentales y según el modelo de Michaelis-Menten. Además, se emplearon modelos de unión competitiva y no competitiva con la ADH. El modelo unicompartimental fue considerado el más adecuado e incluyó, simultáneamente, la cinética de eliminación lineal o de Michaelis-Menten.

Según los cálculos efectuados, el paciente ingirió aproximadamente 93.5 g de etanol a un ritmo de 5.2 g/hora, 18 horas antes de la sobredosis de metanol. Esto permitió que el etanol alcance el estado estacionario. El análisis simultáneo de la cinética de ambos alcoholes permitió suponer la inhibición competitiva bidireccional de la ADH. Tanto el etanol como el metanol se eliminaron en forma lineal por orina y por diálisis.

El modelo creado permitió calcular que el Vd del etanol fue 28.4 l/70 kg. En cuanto a la ADH, la V_máx fue 4.77 g/hora/70 kg y la Km, 0.00752 g/l. La depuración fue lineal y se estimó en 3.33 l/hora. La biodisponibilidad oral del etanol fue 0.94. El metanol tuvo un Vd de 46.8 l/70 kg. Su depuración fue lineal y alcanzó un valor de 2.23 l/hora. La ADH participó en esta depuración, con una V_máx de 1.56 g/hora/70 kg y una Km de 0.148 g/l. De acuerdo con la Km de ambos alcoholes, los autores dedujeron que el etanol tiene una afinidad 20 veces superior por la ADH en comparación con el metanol; por lo tanto, es un buen antídoto en caso de intoxicación. Dado que la HDVVC generó la depuración de metanol y etanol, su aplicación requerirá un aumento de la dosis de etanol.

El modelo farmacocinético creado fue empleado para simular el perfil de exposición a diferentes dosis de etanol y metanol. En primer lugar, se simuló el consumo de 166 g de metanol en ausencia de etanol. En este caso se requirieron 65 horas para disminuir la concentración plasmática de metanol. La infusión de 6.9 g/hora de etanol permitiría alcanzar una concentración de 1 g/l. Esta infusión debería mantenerse durante 154 horas para lograr la disminución de la concentración de metanol hasta un nivel inferior a 0.032 g/l. La aplicación de HDVVC permitiría disminuir un 40% la duración del tratamiento. Si bien en este caso se necesitaría una dosis de etanol de 8 g/l, el resultado final de la hemodiálisis es la disminución del costo de atención. En ausencia de una dosis adecuada de antídoto, la HDVVC sólo permite disminuir la toxicidad.

La simulación de una sobredosis de metanol de 50 g asociada con una dosis de carga de etanol de 28.4 g requirió la infusión de 6.7 g/hora de etanol durante 117 horas. La aplicación de HDVVC generó un aumento del ritmo de infusión hasta alcanzar 7.8 g/hora, pero el tratamiento tuvo una duración de sólo 72 horas. Dado que el etanol y el metanol interactúan de manera competitiva, el aumento de la dosis de metanol requiere la infusión de una dosis menor de etanol.

Discusión

Los resultados obtenidos permiten indicar que el metanol y el etanol inhiben la ADH de manera bidireccional y competitiva. Esta interacción influirá sobre la dosis de etanol y la duración del tratamiento de los pacientes con intoxicación por metanol. A medida que aumentó la dosis de metanol ingerida, la dosis requerida de etanol fue más baja, pero el tratamiento fue más duradero. La aplicación de HDVVC favoreció la eliminación de metanol, pero también la de etanol, con lo cual se requirió una dosis mayor del antídoto. Un hallazgo destacable que pone de manifiesto la eficacia del etanol como antídoto es su afinidad 20 veces mayor por la ADH en comparación con el metanol.

En general, la administración de una dosis de carga y de mantenimiento de etanol de 28.4 g/70 kg y 7 g/hora, respectivamente, permite alcanzar una concentración plasmática de 1 g/l. Estos datos resultan útiles ante el desconocimiento de la dosis de metanol consumida por el paciente. Una vez aplicado este tratamiento, se requerirá la monitorización de la concentración de etanol y el ajuste de la dosis. La aplicación de HDVVC resultará en la necesidad de aumentar la dosis de etanol a 8 g/hora. Debe considerarse que las dosis mencionadas fueron calculadas para un paciente de sexo masculino y peso aproximado de 70 kilos.

Entre las limitaciones del presente estudio se destaca que el modelo fue elaborado sobre la base de la información correspondiente a un solo paciente y no permitió apreciar la variación de los resultados según las características de cada individuo. Esto limita la generalización de los resultados, ya que existen factores adicionales -como el nivel de funcionamiento hepático- que influyen sobre los valores obtenidos.

Conclusión

El tratamiento de un paciente de sexo masculino intoxicado con metanol puede incluir la administración de una dosis de carga de etanol de 28.4 g/70 kg. Esta dosis permitirá alcanzar una concentración plasmática de 1 g/l. La dosis de mantenimiento será de 7 u 8 g/horas según se emplee o no HDVVC, respectivamente. El tratamiento deberá acompañarse por la monitorización de la concentración plasmática de etanol hasta lograr la desaparición del metanol. Ambos alcoholes ejercen una inhibición competitiva y bidireccional sobre la ADH y tienen una cinética de eliminación lineal.

Especialidad: Bibliografía - Farmacología