Importancia de la Ivabradina en el Tratamiento de la Angina Estable

• AUTOR: Menown IB
• TITULO ORIGINAL: Ivabradine: A New Strategy for Management of Stable Angina
• CITA: British Journal of Hospital Medicine 68(6):321-325, Jun 2007
• MICRO: La ivabradina, mediante la inhibición selectiva del canal If, reduce la frecuencia cardíaca sin afectar la contractilidad cardíaca y sin producir descenso en la presión arterial. Estos efectos mejoran los síntomas en pacientes con angina estable sin inducir muchos de los efectos adversos asociados con los betabloqueantes.

Introducción

A pesar de la incidencia reducida, la prevalencia de la angina se encuentra en aumento debido a la mayor supervivencia de los pacientes con cardiopatía isquémica (CI), por lo que esta afección representa una carga importante para los sistemas de salud. Aunque se habla de angina «estable» (AE), los pacientes tienen una tasa de mortalidad del 2% a 3% (esto duplica a la de controles de la misma edad) y mayor riesgo de presentar síndromes coronarios agudos (SCA), como angina inestable (AI) e infarto de miocardio (IM), además de un marcado deterioro en la calidad de vida.

Angina y frecuencia cardíaca

Una vez establecido el diagnóstico de AE, los objetivos de tratamiento son: 1) mejorar el pronóstico al prevenir el IM y la muerte, principalmente al reducir la incidencia de eventos trombóticos agudos y de disfunción ventricular, 2) minimizar o suprimir los síntomas y la isquemia puesto que esto mejorará la calidad de vida y 3) reducir los factores de riesgo cardiovascular.

Todos los pacientes requieren tratamiento farmacológico y, algunos, revascularización. Las últimas normas europeas recomiendan como tratamiento de primera elección los betabloqueantes, con el objetivo de evitar los síntomas y la isquemia y mejorar el pronóstico en pacientes con angina y antecedentes de IM o insuficiencia cardíaca (IC). Los efectos antiisquémicos y antianginosos de estos fármacos derivan de su capacidad para reducir la frecuencia cardíaca (FC). Las consecuencias fisiológicas negativas de la FC elevada ayudan a explicar la asociación entre ésta y una evolución adversa. El seguimiento durante un promedio de 14.7 años de 24 913 pacientes con CI del registro del Coronary Artery Surgery Study (CASS) indicó que una FC en reposo de 83 latidos por minuto (lpm) o superior en comparación con una de menos de 62 lpm se asoció con mayor mortalidad total y cardiovascular. También se ha comunicado que la FC tiene una relación inversa con la supervivencia luego del IM en pacientes con hipertensión arterial, diabetes tipo 2, AI con función ventricular preservada o incluso en estudios epidemiológicos que abarcaron hombres y mujeres aparentemente sanos, cuya mayor mortalidad fue atribuible principalmente al mayor riesgo de muerte de causa cardíaca.

Hasta poco tiempo atrás, en pacientes con contraindicaciones o intolerancia a los betabloqueantes, la única alternativa para el descenso de la FC eran los bloqueantes de los canales del calcio (BC) no dihidropiridínicos, como el diltiazem, agentes contraindicados en sujetos con deterioro de la función ventricular. En estos últimos se pueden utilizar otras drogas vasodilatadoras antianginosas si bien no poseen el potencial beneficio pronóstico asociado al descenso de la FC, por lo tanto se reservan como fármacos de segunda elección.

Con la disponibilidad de la ivabradina se ha expandido el tratamiento antianginoso. Este fármaco es el primer tratamiento médico para la AE disponible en Europa en los últimos 10 años y es la primera droga de una nueva clase como los inhibidores selectivos I_f. Se aprobó en Europa en julio de 2005 y está incluida en las últimas normas europeas para AE. La indicación actual es para pacientes con AE crónica en quienes están contraindicados o presentan intolerancia a los betabloqueantes y se hallan en ritmo sinusal.

Ivabradina: inhibidor selectivo del canal I_f

En individuos sanos, el nódulo sinusal controla la FC. Varios canales o corrientes iónicas controlan esta actividad de marcapaso, incluido el canal I_f o funny. Es una corriente de ingreso de sodio y potasio, regulada directamente por el AMPc intracelular (excitatorio) y los receptores muscarínicos (inhibitorio). La corriente I_f es un determinante principal de la pendiente y duración de la despolarización diastólica y, por lo tanto, de la FC. Debido a la importancia de este canal en la regulación de la FC, su inhibición es un objetivo interesante en la producción de drogas que desciendan la FC. La ivabradina inhibe selectivamente el canal sin afectar las corrientes de calcio tipo T y L, con lo que se evitan los efectos inotrópicos negativos e hipotensores de los betabloqueantes y algunos BC.

Estudios clínicos con ivabradina

La ivabradina en dosis de 5 mg y 7.5 mg administrados 2 veces por día produce un descenso predecible y sostenido de la FC de 10 y 12 lpm, respectivamente. La dosis de 10 mg 2 veces por día no ofrece ninguna ventaja clínica respecto de la de 7.5 mg.

El estudio INITIATIVE demostró que la ivabradina es al menos tan eficaz como el atenolol en pacientes con AE. Se trató de un ensayo aleatorizado, a doble ciego, multicéntrico, de 939 pacientes con AE y diagnóstico de CI. La ivabradina (1 mes con 5 mg y luego 7.5 mg 2 veces por día durante 3 meses) se comparó con atenolol (50 mg/día el primer mes y luego 100 mg/día durante 3 meses). A los 4 meses, el criterio principal de valoración de duración total del ejercicio aumentó en 86.8 segundos luego de ivabradina en dosis de 7.5 mg 2 veces por día en comparación con 78.8 segundos luego de 100 mg/día de atenolol. El criterio de no inferioridad también se observó para la dosis de 5 mg 2 veces por día versus atenolol 50 mg/día (al mes) y para las dosis superiores de ambos fármacos (a los 4 meses) respecto de criterios secundarios de la ergometría, como el tiempo hasta la angina limitante, tiempo hasta el inicio de la angina y tiempo hasta 1 mm de depresión del segmento ST. Ambos fármacos produjeron disminución en el número de episodios de angina y de consumo de nitratos de acción corta. No se observó efecto rebote luego de la suspensión abrupta del tratamiento y no se produjo tolerancia con la utilización prolongada. También se demostró su eficacia antianginosa en pacientes mayores de 65 años y en aquellos con diabetes.

Otro estudio a doble ciego de grupos paralelos comparó ivabradina 7.5 mg 2 veces por día con 10 mg/día de amlodipina en 1 195 pacientes con AE y CI documentada. A los 3 meses, en el ejercicio en cinta, todos los grupos mostraron mejoría en el criterio principal de valoración (duración total del ejercicio), en el tiempo hasta la angina limitante, en el tiempo hasta la aparición de angina y en el tiempo hasta la aparición de 1 mm de depresión del segmento ST. La ivabradina no fue inferior a la amlodipina para todos los parámetros de esfuerzo, redujo el número de ataques anginosos en dos tercios y la utilización de nitratos de acción corta a la mitad. También se ha demostrado su utilidad en el tratamiento combinado y asociado con nitratos o BC.

El programa de desarrollo de la ivabradina, el más amplio realizado en AE, ha hallado que el fármaco es bien tolerado con una tasa de abandono menor del 1% en estudios clínicos. A diferencia de los betabloqueantes no se asoció con broncoespasmo o disfunción eréctil ni con incremento significativo del intervalo PR, QRS o QTc.

En pocos pacientes pueden producirse «fosfenos» (aumento transitorio del brillo en un área limitada del campo visual). Este efecto puede ser inducido por cambios abruptos en la intensidad de la luz, como el producido por moverse de una zona oscura a una brillante o quitando la mirada rápidamente de una pantalla de televisor. La incidencia comunicada fue inferior al 2% en los pacientes tratados con 5 mg 2 veces por día; la mayoría comenzaron dentro de los 2 meses y el 97% fue bien tolerado. La mayoría (77%) desaparecieron durante el tratamiento y todos luego de su suspensión, sin que se sepa de un efecto retiniano a largo plazo.

En la actualidad existen 2 estudios en marcha que evalúan el efecto del fármaco en pacientes con función ventricular izquierda reducida.

Ivabradina: su empleo en la práctica

La indicación actual del fármaco es para pacientes con angina crónica estable en ritmo sinusal y que presentan contraindicaciones a los betabloqueantes o no los toleran. En la experiencia del autor se trata de un agente antianginoso útil en una amplia variedad de pacientes, incluidos los ancianos y aquellos con diabetes. Una indicación adicional sería en los sujetos asintomáticos luego de revascularización eficaz en los que se requiere descenso en la FC pero tienen contraindicaciones o no toleran los betabloqueantes.

Según la experiencia del autor, las dosis adecuadas son de 5 mg 2 veces por día (con eficacia similar a 50 mg de atenolol o 5 mg de amlodipina), si bien se pueden incrementar a 7.5 mg 2 veces por día luego de 3 a 4 semanas, si es necesario. En el anciano (mayor de 75 años) se puede considerar una dosis inicial de 2.5 mg 2 veces por día y no se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal, a menos que la depuración de creatinina sea menor o igual a 15 ml/minuto. El fármaco se metaboliza por el CYP3A4; como sucede con algunas estatinas que se metabolizan por esta vía, los pacientes deben evitar la utilización concomitante de jugo de pomelo, algunos antimicóticos, macrólidos, inhibidores de la proteasa o nefazadona.

No se recomienda la utilización en pacientes con FC en reposo menor de 60 lpm (o con caída persistente a menos de 50 lpm durante el tratamiento) o en presencia de bloqueo aurículo-ventricular de segundo o tercer grado. Si bien un estudio está evaluando la utilización conjunta con atenolol, a la fecha no se aconseja su asociación, al igual que con verapamilo o diltiazem. Debido a la falta de información tampoco se encuentra indicado actualmente en los SCA, IC o en el shock cardiogénico.

Conclusiones

La reducción de la FC es el método fisiológicamente preferido para el tratamiento de la angina. Mediante la inhibición selectiva del canal I_f, la ivabradina reduce la FC sin afectar la contractilidad cardíaca y sin producir descenso en la presión arterial; esta acción mejora los síntomas en pacientes con AE sin muchos de los efectos adversos asociados con los betabloqueantes.

La relación clara e inversa entre FC y riesgo de mortalidad convierte a este agente en una estrategia potencialmente atractiva para mejorar el pronóstico en pacientes con CI. En la actualidad, esta hipótesis se encuentra bajo investigación. Los resultados de esos estudios se esperan con interés, pero mientras tanto la ivabradina ofrece una opción importante en la AE cuando los betabloqueantes están contraindicados o no son tolerados.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología