Importancia de la Optimización de los Betalactámicos en las Terapias Continuas y Extendidas

• TITULO : Importancia de la Optimización de los Betalactámicos en las Terapias Continuas y Extendidas
• AUTOR : Grupper M, Kuti J, Nicolau D
• TITULO ORIGINAL : Continuous and Prolonged Intravenous Beta-Lactam Dosing: Implications for the Clinical Laboratory
• CITA : Clinical Microbiology Reviews 29(4): 759-772, Oct 2016
• MICRO : Al establecerse una estrategia de administración intravenosa de antibióticos betalactámicos, en forma continua y prolongada, debe considerarse que en la optimización de la dosis es fundamental realizar la evaluación de la concentración inhibitoria mínima, la farmacocinética, la farmacodinamia, las alteraciones fisiológicas del paciente y la variabilidad genotípica de la bacteria.

Introducción

La creciente resistencia a antibióticos que muestran las bacterias como Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii y diferentes especies de Enterococcus, determina la necesidad de establecer nuevas estrategias para el control y la erradicación de los procesos infecciosos que éstas desencadenan. Sin embargo, la industria farmacéutica no puede responder con la celeridad requerida para contrarrestar los cambios observados. Por ello, nuevas estrategias de tratamiento que utilizan los fármacos disponibles en el mercado parecen ser la solución al problema. En este sentido, los antibióticos betalactámicos son eficaces en contrarrestar infecciones producidas por un amplio rango de bacterias con alta tolerabilidad en los pacientes. Si bien, se conoce la farmacodinamia y farmacocinética de estas drogas, resulta fundamental determinar las dosis terapéuticas, para lo cual será necesario considerar la concentración inhibitoria mínima (CIM), el umbral de eficacia y la variabilidad del genotipo bacteriano que confiere resistencia a cada betalactámico en particular.

El objetivo de la presente revisión fue indagar en las herramientas que ofrece el laboratorio de análisis clínicos en la evaluación de las concentraciones de antibióticos betalactámicos eficaces en una terapia continua y extendida, la cual responde al tratamiento específico de cada cuadro clínico en particular.

Farmacodinamia y estrategias de tratamiento

La eficacia de los betalactámicos en provocar la muerte bacteriana no radica en un aumento progresivo de su dosis sino en el tiempo en el que el fármaco libre ejerce su efecto (ƒT > CIM), es decir, que al determinarse una concentración crítica, lo importante es mantener un efecto que sea superior a la CIM. De esta forma, se establece el porcentaje de intervalo de infusión intravenosa necesario para observar la mayor eficacia del fármaco, es decir, en situaciones en las cuales ƒT > CIM es de 50% a 60%, 60% a 70%, 40% o 50% a 60% de dicho intervalo, en las penicilinas, las cefalosporinas, los carbapenémicos y monobactámicos, respectivamente. Es importante destacar que la administración intravenosa, en forma continua, del fármaco por períodos de 3 h o mayores (terapia extendida), puede inducir un aumento en el tiempo en el cual la concentración del fármaco libre es superior a la CIM, lo que redunda en una mayor eficacia de la terapia. En este sentido, se ha observado que este protocolo de administración presenta su mayor eficacia en contrarrestar las infecciones graves provocadas por bacterias cuya erradicación requiere fármacos con una CIM mayor. Por otra parte, el aumento en el tiempo de infusión del fármaco, puede ser una estrategia a seguir en la administración de betalactámicos de vida media corta.

Importancia de las pruebas clínicas en la optimización de la dosis

Diferentes pruebas realizadas en el laboratorio de análisis clínicos pueden ser utilizadas en la determinación de la dosis del fármaco factible de contrarrestar la infección.

Los sistemas automatizados de hemocultivos, como BD Bactec y BacT/Alert, tienen resinas que al interaccionar con los fármacos permiten aislar las bacterias presentes en la muestra de sangre y, así, determinar la eficacia del fármaco in vivo. Asimismo, el medio de cultivo de BacT/Alert tiene mayor eficacia que el de Bactec Plus en neutralizar la concentración máxima e intermedia de la piperacilina. Es importante destacar que la infusión intravenosa de dosis altas, en forma continua y extendida, de los antibióticos betalactámicos, se traduce en períodos más extensos de predominancia de altas concentraciones del fármaco (respecto de la administración intermitente), lo cual puede dificultar o enlentecer la detección de bacterias en la muestra de sangre analizada. En este sentido, debe evaluarse la presencia de cambios que se deban a la utilización de la terapia continua y extendida (dificultad en obtener resultados positivos o disminución de las tasas de bacteriemia).

La realización de perfiles fenotípicos de las bacterias basados en las CIM de los betalactámicos implica la consideración de diversas limitaciones. En este sentido, cabe destacar que la CIM se estima en sistemas in vitro como el cultivo de un inoculado de bacterias en el medio de crecimiento de Broth, con una dosis fija del fármaco cuya capacidad bactericida se quiere evaluar. Este sistema es una simplificación de las condiciones in vivo y carece de componentes que pueden incidir en la actividad del fármaco, como proteínas de unión. Asimismo, la CIM no permite distinguir si la actividad antimicrobiana se encuentra en estrecha relación con la duración del tratamiento o la dosis utilizada del fármaco. No obstante, el estudio de la farmacodinamia de los diferentes betalactámicos permite incrementar la validez de las evaluaciones clínicas. En este sentido, la estimación del breakpoint o concentración del fármaco respecto de la cual la bacteria es susceptible o resistente, ha sido una importante herramienta en los casos de disminución de dosis de antibióticos, como en la combinación de piperacilina-tazobactam al tratar las infecciones por P. aeruginosa (de 64 µg/ml a 16 µg/ml). Sin embargo, el criterio de determinación por breakpoint puede producir información parcial al momento de establecer la concentración del fármaco a utilizar. Es decir, determinar que la bacteria P. aeruginosa es resistente o susceptible a concentraciones de meropenem iguales o superiores a 8 µg/ml o inferiores a 2 µg/ml, respectivamente, no permite determinar la eficacia, ya que se desconoce si la CIM se corresponde a dosis extremas (no aplicables en la terapia) o si la CIM coincide con el límite de susceptibilidad.

Es importante destacar que en la determinación de la concentración terapéutica se debe considerar la CIM y la farmacocinética y farmacodinamia de cada betalactámico en particular, en cada contexto clínico. En los laboratorios de análisis clínicos, el antibiograma por E-test, es la técnica utilizada para determinar la CIM, el cual, al establecer un amplio rango de concentraciones, es el adecuado en la detección de susceptibilidad en bacterias resistentes a diversos fármacos.

La realización de un perfil genotípico para evaluar la resistencia bacteriana a los antimicrobianos, debe considerarse como una herramienta adicional a las mencionadas anteriormente; no obstante, la presencia de regiones codificantes para enzimas que degradan un antibiótico en particular, no implica la susceptibilidad a otro antibiótico y debe, asimismo, reevaluarse la farmacodinamia en dicho contexto y la utilización de una terapia combinada. Las pruebas para la determinación de los genes que confieren resistencia en las bacterias gramnegativas son el FilmArray blood culture identification panel, el Verigene Gram-negative blood culture test y el Xpert Carba-R test. Los resultados de dichas pruebas deben ser utilizados como indicativos de que la bacteria en cuestión presenta un fenotipo de resistencia diferente, lo que implica una mayor complejidaden la elección y evaluación del fármaco y de las estrategias de tratamiento.

La determinación empírica de la dosis terapéutica de los betalactámicos, no considera las alteraciones fisiológicas que los pacientes que presentan infecciones pueden experimentar, lo que se traduce en una disminución en la eficacia del fármaco. En este sentido, individuos con síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SRIS) o disfunciones renales, pueden necesitar utilizar dosis superiores a la empírica. En el SRIS, el fármaco, por su naturaleza hidrófila, es retenido en el líquido intersticial cuyo volumen se encuentra aumentado por efectos del mismo cuadro clínico y por la infusión intravenosa de grandes volúmenes para contrarrestar la hipotensión, provocada por la afección. Por otra parte, las alteraciones en la función renal pueden provocar una excreción acelerada del antibiótico. En consecuencia, resulta necesario el control de la farmacocinética en cada caso en particular, de manera de asegurar que el fármaco alcance la concentración terapéutica durante el tratamiento. En este sentido, tanto la evaluación de la dosis adecuada como su tolerabilidad son determinadas por el protocolo de monitorización de la droga terapéutica (TDM [therapeutic drug monitoring]).En el caso particular de los betalactámicos, no se observan efectos adversos en las diferentes dosis consideradas (excepto dosis muy altas) y presentan una variabilidad significativa entre clases de antibióticos, de respuesta a diferentes protocolos de ensayos y respecto de las características del paciente (lo que dificulta la reproducibilidad del TDM). Por otra parte, la aplicación del TDM requiere de un equipamiento especializado y profesionales técnicos preparados en su manejo. De esta manera, el TDM es una estrategia que debe ser considerada al evaluar el efecto que diferentes dosis del fármaco generan en el paciente, en particular, cuando se establecen protocolos de administración distintos a los habituales.

Conclusión

La estrategia de administración intravenosa de antibióticos betalactámicos en forma continua y por períodos superiores a 3 h debe ser evaluada de acuerdo con los diferentes procedimientos del laboratorio de análisis clínicos, como la determinación de la CIM, el antibiograma y la concentración terapéutica del fármaco. La aplicación de dicha estrategia resulta fundamental para tratar pacientes con infecciones provocadas por bacterias con resistencia a un amplio rango de antibióticos y variaciones en la farmacocinética.

Especialidad: Bibliografía - Infectología