Importancia de la Osteoprotegerina en la Calcificación Arterial

• AUTOR:Vik A, Mathiesen EB, Hansen JB y colaboradores
• TITULO ORIGINAL: Serum Osteoprotegerin in Inversely Associated with Carotid Plaque Echogenicity in Humans
• CITA: Atherosclerosis 191(1):128-134, Mar 2007
• MICRO: En esta investigación se constataron niveles séricos disminuidos de osteoprotegerina en personas con placas carotídeas ecogénicas subclínicas. Los hallazgos apoyan el concepto de que esta sustancia desempeña un papel importante en la calcificación arterial.

Introducción

La osteoporosis se relacionó con mayor incidencia de calcificación arterial, un componente de muchas lesiones ateroscleróticas. Si bien se asumía que este proceso se producía en la etapa final de la aterosclerosis, se puede encontrar en las primeras etapas de la enfermedad. Aunque la calcificación vascular parece asociarse con una placa más estable y menor probabilidad de eventos vasculares, algunos estudios brindaron resultados contradictorios y su papel se encuentra discutido. Recientemente, Jorgensen y colaboradores comunicaron una relación inversa entre la presencia de placas ecogénicas en las paredes carotídeas y la densidad mineral ósea. Se propuso que la osteoprotegerina (OPG) podía ser un vínculo entre la osteoporosis y la enfermedad cardiovascular. La OPG es un miembro de la superfamilia del factor de necrosis tumoral. Se expresa en concentraciones elevadas en una variedad de tejidos y tipos celulares, incluidos los componentes principales del sistema cardiovascular, como las células musculares lisas arteriales y las células endoteliales.

En los seres humanos se han observado niveles séricos elevados de OPG en pacientes con cardiopatía isquémica estable, nivel que se incrementa a medida que aumenta la gravedad de la enfermedad. Recientemente se comunicó que los niveles de OPG fueron un factor de riesgo independiente para la progresión de la aterosclerosis en arterias carotídeas y para la enfermedad cardiovascular, y de mortalidad y eventos cardiovasculares luego del infarto de miocardio con insuficiencia cardíaca.

Observadas con ecografía, las placas carotídeas ecolúcidas son ricas en lípidos, mientras que las placas ecogénicas tienen un contenido más elevado de tejido fibroso denso y calcificaciones. La medición computarizada de la mediana de la escala de grises (GSM [gray scale median]) de las placas carotídeas es un método más objetivo para evaluar la ecogenicidad de la placa.

El objetivo de este estudio fue investigar los niveles séricos de OPG en personas con aterosclerosis carotídea subclínica y determinar la relación entre la OPG y la morfología de la placa en los seres humanos.

Materiales y métodos

Las personas elegibles para el grupo con placa fueron aquellas de 56 a 80 años si en un examen de pesquisa tenían una o más placas en la bifurcación carotídea derecha o en la carótida interna, con un grosor de la placa de 2.5 mm o más y una morfología clasificada como ecolúcida (grado 1) o ecogénica (grado 4), de acuerdo con los criterios de Gray-Weale. Las personas de la misma edad sin placas se utilizaron como controles. Se consideraron criterios de exclusión la utilización regular de anticoagulantes, presencia de neoplasias u otras enfermedades con compromiso vital, hipotiroidismo, niveles de creatinina iguales o mayores de 130 µmol/l, enfermedad hepática o psiquiátrica, y abuso actual de alcohol o de drogas.

Se consideró hipertensión la utilización de medicación antihipertensiva o un nivel de presión arterial superior a 160/95 mm Hg.

Se definió la placa como un engrosamiento localizado de la pared del vaso de más del 50% en comparación con el grosor parietal del vaso adyacente. Con el objetivo de reducir al mínimo el error de medición, fueron elegibles para este estudio sólo las personas con un grosor de la placa de 2.5 mm o más, y con placas uniformes ecolúcidas (grado 1) o ecogénicas (grado 4).

La morfología de la placa, en cuanto a la ecogenicidad, se evaluó mediante el análisis de la escala de grises del contenido y el cálculo de la GSM. La evaluación de la morfología se realizó en todas las placas presentes en la carótida común, la bifurcación y la carótida interna en ambos lados (12 localizaciones). La imagen de la placa se normalizó al ajustar en forma lineal su espectro de tonos de grises de manera que a la luz se asignó un GSM de 1 y a la adventicia de 200. En aquellos con más de una placa, se estimó el GSM estandarizado del área total de la placa como un promedio del valor GSM de cada una de ellas. El área de cada placa se dividió por el área total de las placas de cada persona y esta fracción se multiplicó por cada valor GSM normalizado de cada placa. Se sumaron todos los puntajes para calcular el puntaje GSM normalizado total para cada participante.

Se reunieron 58 personas con placas en la carótida derecha y 47 sin placas en el examen de pesquisa. Luego de una segunda ecografía, no se pudieron detectar placas en 2 de las 58 personas con placas y se excluyeron del estudio. Seis de aquellos sin placas en la carótida derecha, las tuvieron en el lado izquierdo y se ubicaron en el grupo con placas. Otras 3 personas se excluyeron del grupo con placas debido al nivel elevado de creatinina. En total se incluyeron 59 participantes en el grupo con placas y 41 en el grupo sin placas.

Los sujetos con placas se dividieron en 2 grupos: el grupo ecogénico definido como un GSM por encima del promedio, GSM mayor de 64.45, y el grupo ecolúcido, definido con un GSM por debajo del promedio, GSM menor o igual a 64.45.

Resultados

Cada participante en el grupo con placas tuvo entre 1 y 8 placas. El 40.7% presentó 1 placa, el 28.8% 2 y el 30.5% 3 placas o más. No se observaron diferencias significativas entre los grupos respecto de los factores de riesgo cerebrovasculares, como edad, sexo, índice de masa corporal, tabaquismo, diabetes, hipertensión, PCR ultrasensible, niveles de lípidos y presencia de enfermedad cardiovascular. La concentración de hormona paratiroidea (PTH) fue significativamente mayor en el grupo con placas ecogénicas que en el grupo con placas ecolúcidas, pero sin diferencias significativas con los controles. Las personas con placas ecogénicas tuvieron menor nivel de OPG que las personas con placas ecolúcidas y que aquellos sin placas carotídeas. La diferencia permaneció significativa luego de ajustar por los factores de riesgo cardiovasculares, PTH y utilización de estatinas y antagonistas de los receptores de la angiotensina. Cuando se excluyeron del análisis las personas con enfermedad cardiovascular, la diferencia en los niveles de OPG entre los 2 grupos de placas se hizo más prominente. No se encontraron diferencias significativas en el nivel de OPG sérica entre el grupo de placas ecolúcidas y los controles, y no hubo diferencias relacionadas con el sexo.

En la población total no se observó correlación significativa entre los niveles de OPG y colesterol total, LDL, HDL, PCR ultrasensible, triglicéridos, edad, índice de masa corporal, presión sistólica y diastólica, PTH y calcio. Cuando el análisis se limitó sólo a las personas con placas, la OPG y la PTH se asociaron en forma significativa con la GSM en el análisis de regresión lineal univariado, y se observó una asociación limítrofe entre tabaquismo y GSM. En el análisis multivariado ajustado por edad, sexo, PTH y tabaquismo, el nivel de OPG se asoció en forma independiente con la GSM. Se observó una tendencia significativa hacia la disminución de la GSM con el incremento en los niveles de OPG, tanto en el análisis univariado como luego de ajustar por PTH y tabaquismo.

Discusión

Los hallazgos principales de este estudio fueron la presencia de niveles bajos de OPG en las personas con placas carotídeas ecogénicas subclínicas, y que los niveles de OPG disminuyen en forma lineal con el aumento de la ecogenicidad. La diferencia entre personas con placas ecogénicas y controles se hace más evidente luego de excluir del análisis a aquellos con enfermedad cardiovascular. Los niveles más bajos de OPG se observaron en los participantes con placas ecogénicas, un tipo de placa con mayor contenido de calcificación que las placas con menor ecogenicidad. Estos hallazgos apoyan el concepto de que en los seres humanos los niveles bajos de OPG promueven la calcificación arterial.

Si bien algunos estudios previos comunicaron elevación de los niveles de OPG en los pacientes con aterosclerosis y aumento de esos niveles con el incremento de la gravedad de la enfermedad, esta relación no se observó en el presente estudio. Aunque los autores no tienen la explicación para tal discrepancia, una causa puede radicar en las diferencias en la población incluida. Es interesante mencionar, señalan los autores, que en otra investigación se comunicó que la OPG se asoció con la progresión de la aterosclerosis y con enfermedad cardiovascular, pero no con la iniciación de la aterosclerosis carotídea.

La enfermedad cardiovascular sintomática se asocia con un aumento en el grado de inflamación, lo cual puede promover la síntesis y secreción de OPG. Además, en estudios prospectivos se halló una asociación entre los niveles de OPG y PCR y otros reactantes de fase aguda. Toda esta información apoya la hipótesis de que los niveles más elevados de OPG observados en los pacientes con procesos ateroscleróticos sintomáticos podrían corresponder a un fenómeno secundario relacionado con la inflamación.

Si bien algunos estudios sugieren un papel importante de la OPG en la fisiopatología vascular, no está claro si es un factor de riesgo causal o representa un mecanismo contrarregulador. Se ha propuesto que la OPG representa un sistema de defensa vascular compensatorio con una regulación ascendente en la aterosclerosis y en situaciones que confieren un riesgo vascular elevado, con el objetivo de mantener bajo control la activación excesiva de la inflamación y otros estímulos perjudiciales. Antes se consideraba la calcificación arterial un pasaje del calcio desde el hueso a la pared vascular completamente pasivo, pero cada vez más datos reconocen una regulación subyacente de los inhibidores de la calcificación. Se considera que la OPG sería un inhibidor de este proceso debido a su capacidad para contrarrestar la calcificación.

En el presente estudio, tanto la OPG como la PTH fueron predictores significativos de la ecogenicidad de la placa determinada por la GSM. La relación lineal entre los niveles de OPG y la ecogenicidad de la placa permaneció significativa luego de ajustar por los niveles de PTH. Esas observaciones pueden indicar que la OPG desempeñaría un papel independiente en la calcificación arterial en los seres humanos.

Conclusiones

El presente estudio demostró niveles séricos disminuidos de OPG en personas con placas carotídeas ecogénicas subclínicas e identificó una relación inversa entre la OPG sérica y la ecogenicidad de la placa. Los hallazgos apoyan el concepto de que la OPG cumple un papel importante en la calcificación arterial. Se necesitan más estudios experimentales y clínicos para definir la función de la OPG en las fases iniciales de la aterogénesis y en la morfología de la placa en los seres humanos.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología - Clínica Médica