Importancia de los Receptores de los Mineralocorticoides en la Enfermedad Cardiovascular

• AUTOR : Funder JW
• TITULO ORIGINAL : The Role of Aldosterone and Mineralocorticoid Receptors in Cardiovascular Disease
• CITA : American Journal of Cardiovascular Drugs 7(3):151-157, 2007
• MICRO : Se reconoce actualmente la importancia de la activación de los receptores de los mineralocorticoides en la enfermedad cardiovascular con niveles normales de glucocorticoides, por lo que se debe considerar el empleo de antagonistas de estos receptores, aun cuando los niveles de aldosterona no estén elevados.

Introducción

Por muchos años, se consideró que el aldosteronismo primario era una causa poco frecuente (menos del 1%) de hipertensión arterial (HTA), pero en la actualidad se acepta, aunque no en general, que la elevación autónoma de los niveles de aldosterona por encima de lo normal causa entre el 8% a 13% de los casos de HTA. A partir del reconocimiento gradual del aldosteronismo primario como una alteración relativamente frecuente, que se aceleró después del estudio Randomized Aldactone Evaluation Study (RALES), la aldosterona se convirtió en el centro de la endocrinología cardiovascular. El estudio RALES validó los esfuerzos renovados para encontrar un antagonista más selectivo de los receptores mineralocorticoides (RM), lo que culminó, luego de una serie de estudios clínicos, en la introducción de la eplerenona para el tratamiento de la HTA y de la insuficiencia cardíaca (IC).

Aldosterona

El aumento de la tasa de secreción de aldosterona puede producirse con pequeñas elevaciones del K+, lo que es compatible con la eliminación relativamente rápida de una dieta con sobrecarga de éste. En la depleción de K+, por el contrario, otro estímulo adquiere importancia en esta secreción. Si bien se acepta que la angiotensina es el estímulo principal para la secreción de aldosterona, otras situaciones, como la depleción de volumen (hemorragia, diarrea), la activación simpática y la ortostasis tienen mayor importancia, y no la deficiencia primaria de sodio.

La aldosterona actúa como una hormona mineralocorticoidea y promueve el transporte unidireccional transepitelial de sodio en distintos órganos (riñón, colon, glándulas sudoríparas y salivales). Se ha informado que la aldosterona tiene acciones extraepiteliales. Asimismo, actualmente se ha establecido que tiene efectos fisiológicos no epiteliales en la pared vascular y fisiopatológicos en una variedad de tejidos, particularmente en los vasos sanguíneos y en los cardiomiocitos.

Algunos estudios sobre distintos tejidos y tipos celulares establecieron sin dudas que la aldosterona en concentraciones fisiológicas puede tener efectos rápidos no genómicos. En un principio, se los vinculó con un receptor de membrana distinto del clásico RM, si bien hasta la fecha no se lo pudo aislar. Se ha comunicado que la mayoría de los efectos rápidos no son mediados genómicamente sino por la clásica vía del RM. La pared vascular es el tejido en el cual posiblemente los efectos rápidos sean de mayor importancia, dada la respuesta aguda vasoconstrictora, un rápido efecto compatible con el incremento muy rápido de la secreción de aldosterona con la ortostasis.

Un aspecto importante es el de la síntesis ectópica (vasos sanguíneos, corazón y cerebro), lo que abre la posibilidad a los efectos paracrinos/autocrinos a nivel local, más que sistémico. No obstante, en fecha más reciente, 2 estudios hallaron niveles de aldosterona sintetasa (CYP11 B2) y otras enzimas requeridas para la síntesis temprana de aldosterona en una concentración 106 veces más baja que en el tejido renal, lo que constituye una evidencia muy fuerte en contra de la síntesis cardíaca y de los efectos paracrinos/autocrinos.

Receptores para mineralocorticoides

Estos receptores se encuentran en los órganos clásicos de actividad de la aldosterona y también en tejidos no epiteliales (pared vascular, sinciciotrofoblasto, cardiomiocitos), en algunos de los cuales se encuentran en cantidades tan grandes o aun mayores que en el tejido epitelial. En una variedad de tejidos, los RM tienen una afinidad por los glucocorticoides idéntica o levemente mayor respecto de la aldosterona; esto origina la duda sobre cómo la aldosterona los puede ocupar, dado que la concentración de glucocorticoides es entre 100 y 200 veces mayor. La expresión de la enzima 11betaHSD2 es crucial para permitir que la aldosterona active selectivamente los RM en el epitelio. La explicación a este interrogante parece radicar en la generación de NADH (nicotinamida adenina dinucleótido) en la célula epitelial, que en otros sistemas activa correpresores para factores de transcripción, con los RM ocupados por glucocorticoides que son activados por los cambios redox.

Aldosterona y enfermedad cardiovascular: aldosteronismo primario

Algunos informes actuales señalan que el aldosteronismo primario -aumento de la relación aldosterona/renina y sobreproducción autónoma de aldosterona- afecta a entre el 8% y 13% de los pacientes con HTA esencial no seleccionados. En investigaciones realizadas en poblaciones no seleccionadas, una minoría adicional importante (aproximadamente del 25%) de pacientes con HTA esencial presenta una relación aldosterona/renina elevada, pero con niveles de aldosterona dentro del valor normal.

Se sabe que los niveles elevados de aldosterona son perjudiciales para el sistema cardiovascular en el contexto de niveles inapropiados de sodio, como parece inevitable en la dieta occidental habitual. Esta importante asociación se reforzó por estudios realizados en ratas que mostraron que la infusión de altas dosis de aldosterona no produce daño cardiovascular con la administración de una dieta hiposódica.

Tampoco hay duda de que en el aldosteronismo primario la aldosterona por sí misma ejerce efectos fisiopatológicos directos que se agregan a los causados por el aumento de la presión. En algunos estudios que compararon pacientes con aldosteronismo primario con pacientes hipertensos de similar edad y sexo, el daño cardiovascular fue mayor en el grupo con aldosteronismo primario.

Bloqueo de los RM y enfermedad cardiovascular: HTA, IC y aterosclerosis experimental

En el estudio RALES, los pacientes con IC de clase funcional III y cuidado habitual fueron asignados aleatoriamente a recibir una dosis baja de espironolactona (en promedio, 26 mg/día) o placebo. La hipótesis refirió que los inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina y los bloqueantes de los receptores de la angiotensina disminuyeron la secreción de aldosterona a corto y mediano plazo, pero esos niveles aumentaron a largo plazo, lo que requirió un bloqueo adicional del efector final en el sistema renina-angiotensina. Este estudio informó que el bloqueo de los RM produjo una mejoría del 30% en la supervivencia y una reducción del 35% en las internaciones.

En la IC, el bloqueo de los RM por la espironolactona redujo la mortalidad por muerte súbita y por progresión de la enfermedad. El beneficio pareció ser predominante en pacientes con niveles basales elevados del fragmento N-terminal del precursor del colágeno tipo III (PIIINP), un marcador del recambio del colágeno.

Es importante, señalan los autores, destacar que los RM son extensamente ocupados y que ocasionalmente pueden ser activados por los glucocorticoides fisiológicos. Asimismo, la demostración in vitro de los efectos de la aldosterona vía RM no confiere a la aldosterona un papel fisiopatológico potencial, sino a la activación de los RM, dado el alto nivel de ocupación por los glucocorticoides in vivo.

En un metaanálisis de 2 estudios de titulación de dosis en pacientes con HTA esencial no complicada, casi 400 pacientes recibieron monoterapia con 50 mg/día de eplerenona. Transcurridas 4 semanas, más del 40% alcanzó la presión arterial esperada; los participantes que no respondieron al tratamiento recibieron 100 mg/día entre las semanas 5 a 8. Efectuado este paso, aproximadamente un tercio del grupo alcanzó la presión diastólica esperada. Los individuos que no respondieron recibieron 200 mg/día entre las semanas 9 y 12. Con esta dosis, la mitad respondió y la otra mitad no presentó respuesta. En cada nivel de dosis, se observaron diferencias marcadas en el descenso de la presión entre no respondedores y respondedores, con mayor efecto con la mayor dosis. Los individuos respondedores tuvieron un cambio más marcado en el K+ que aquellos que no respondieron al tratamiento. La única (y esperada) correlación con cada dosis entre el efecto del descenso de la PA y otras mediciones (electrolitos, renina, aldosterona) fue el nivel inicial de presión diastólica.

La distinción progresiva entre pacientes respondedores y no respondedores sugiere que existe un intervalo de al menos 4 veces de dependencia entre la presión y la activación de los RM. La falta de relación entre los efectos sobre la presión y los electrolitos sugiere que el fluido renal y la retención de éstos en respuesta a la aldosterona no es el mecanismo principal por el que la hormona aumenta la presión.

En cuanto a la aterosclerosis, algunos estudios realizados en modelos animales comunicaron que la administración de la eplerenona reduce la incidencia de la enfermedad. No se ha determinado la extensión por la cual el bloqueo de los RM puede complementarse con la dieta y los agentes hipolipemiantes.

Conclusiones

El papel de la aldosterona en la enfermedad cardiovascular ha sido dilucidado sustancialmente en la última década. En contraste con el reconocimiento de la importancia que tiene en el aumento de la presión arterial y de la incidencia del aldosteronismo primario, su papel en otras formas de HTA esencial, en la IC y posiblemente en la aterosclerosis parece menor que la asumida frecuentemente en otros estudios. Estos trabajos muestran la importancia de la activación de los RM en varios estados de enfermedad cardiovascular, la cual se produce probablemente por niveles normales de glucocorticoides en el contexto de un estado redox intracelular alterado -como parte de un círculo vicioso de daño tisular-, generación de especies reactivas de oxígeno y activación de los RM ocupados por glucocorticoides. En este sentido, se debe considerar la utilización de antagonistas de los RM como protección vascular en la enfermedad cardiovascular, incluso cuando los niveles de aldosterona no están elevados, lo que sucede con frecuencia.

Especialidad: Bibliografía