Importantes Efectos Antiproliferativos del 2-Metoxiestradiol

• AUTOR : Keck C, Schürle C, Pietrowski D y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Growth Inhibiting Effects of Progesterone, 17ß-Estradiol and 2-Methoxyestradiol on Human Endothelial Cells
• CITA : Journal of the Turkish German Gynecological Association 7(1):11-17, Mar 2006
• MICRO : El 2-metoxiestradiol tiene un efecto inhibidor del crecimiento en las células endoteliales humanas debido a un mecanismo apoptótico, que es independiente del estado de proliferación de las células endoteliales.

Introducción

El 2-metoxiestradiol (2-Me) es un metabolito fisiológico del estradiol que se excreta por orina. Se ha sugerido que estos metabolitos inhiben el crecimiento tumoral mediante distintos mecanismos, como la inhibición de la proliferación de las células endoteliales, la inducción de la apoptosis mediante acciones dependientes e independientes de p53 y la detención del ciclo celular en la fase G2/M. Recientemente se ha demostrado que el 2-Me bloquea eficientemente la angiogénesis de los tumores malignos.

Para comprender con mayor profundidad cómo los esteroides sexuales y sus metabolitos influyen en el crecimiento de la células endoteliales, los autores evaluaron el comportamiento proliferativo de las células endoteliales venosas umbilicales humanas (CEVUH), las células endoteliales arteriales umbilicales humanas (CEAUH) y las células endoteliales microvasculares dérmicas humanas (CEMDH) luego de la incubación con 2-Me, 17 beta-estradiol (17 beta-E) y progesterona.

Material y métodos

Las células endoteliales humanas fueron aisladas mediante el método adaptado de Jaffe y colaboradores. Las preparaciones de cordones umbilicales se obtuvieron antes de pasadas las 24 horas posteriores al parto. Las células obtenidas de las muestras se colocaron en un medio de crecimiento endotelial al que se agregó suero de ternera fetal al 3% y cultivados en un medio de gelatina. Se determinó la expresión de receptores de progesterona y estradiol.

Para investigar la potencia inhibitoria de las hormonas esteroides gonadales sobre la proliferación de las células endoteliales se sembraron CEVUH, CEAUH y CEMDH y se las incubó en un medio sin esteroides durante 24 horas; luego, se las estimuló durante 6 días con las hormonas. Para determinar si los efectos observados de estas hormonas sobre las CEVUH eran reversibles, los autores incubaron las células durante 7 días con las hormonas respectivas. En la mitad de las células sembradas, el medio se cambió por uno libre de esteroides luego de 4 días. Después de la fase de regeneración de 3 días, se contaron las células viables.

Resultados

Diversos estudios comunicaron que la formación normal y patológica de los vasos se asocia con un efecto de los estradioles y de sus metabolitos sobre la actividad angiogenética celular endotelial. Para analizar sus efectos sobre la proliferación inducida por bFGF de CEVUH, CEAUH y CEMDH, los autores determinaron la concentración IC50 de los esteroides gonadales 17 beta-E, 2-Me y progesterona en esas células. Estas sustancias mostraron un efecto inhibitorio significativo sobre la proliferación de las células endoteliales. El 2-Me indujo la inhibición más potente, seguido por la progesterona y el 17 beta-E.

Luego de los experimentos pertinentes, los expertos demostraron que los efectos inhibitorios de todas las sustancias investigadas fueron reversibles y el número de células viables similar al de los controles no tratados. Demostrados los efectos inhibitorios del crecimiento del 2-Me y el 17 beta-E, los autores mostraron que estos efectos no se debieron a citotoxicidad sino a un mecanismo apoptótico. Se observó un número significativo de células apoptóticas en el cultivo tratado con 2-Me mayor que en los controles no tratados, que señala que la apoptosis es la causa de la muerte celular luego de la aplicación de 2-Me.

Discusión

Distintas investigaciones han sugerido una correlación directa o indirecta entre la formación vascular y los esteroides y su metabolito, el 2-Me, un catecolestradiol producido en forma endógena en el ser humano, generado fundamentalmente por la conversión periférica del estradiol. La concentración sanguínea varía entre los 30 pM en los hombres a los 30 nM en las mujeres embarazadas, niveles mucho menores a los que produce el efecto antiproliferativo y antiaterogénico. Sin embargo, los niveles séricos no reflejan necesariamente el nivel intracelular de 2-Me, que es desconocido y podría ser mayor debido a la conversión intracelular de estradiol.

En el presente estudio, los autores demostraron que la progesterona, los estradioles y sus metabolitos tienen efectos inhibitorios potentes sobre la proliferación celular endotelial a concentraciones elevadas. El 2-Me fue el que mostró mayores efectos inhibitorios sobre la proliferación inducida por bFGF en las CEVUH, CEAUH y CEMDH. A diferencia de lo demostrado por otros expertos, en el presente trabajo este efecto fue independiente del estado proliferativo de las CEVUH. Estas diferencias podrían explicarse por el distinto tipo de células endoteliales utilizadas en los estudios.

En reiteradas ocasiones se ha comunicado que el 2-Me es un compuesto con propiedades antiangiogénicas potentes; este efecto podría deberse a propiedades citotóxicas o apoptóticas sobre las células endoteliales. De acuerdo con los experimentos realizados por los autores, estas sustancias no tienen efectos citotóxicos bajo las condiciones investigadas; en cambio, se observó que un número significativo de células endoteliales experimentaron apoptosis. Por lo tanto, los experimentos demuestran que la inhibición de la proliferación celular por los esteroides investigados no se debió a citotoxicidad sino que el resultado se debería a los mecanismos apoptóticos. El proceso de apoptosis, como mecanismo de muerte celular luego del tratamiento con 2-Se, se ha observado en diferentes tipos celulares, incluidas diversas células tumorales. Distintos mecanismos pueden conducir a la muerte celular apoptótica: una vía mediada por p53 se observó en el cáncer de pulmón. No se ha demostrado si la inducción de apoptosis por el 2-Me está mediada por el receptor del estradiol o si existe otro mecanismo desconocido que podría estar involucrado.

Conclusiones

Según los autores, estos resultados demuestran el efecto inhibidor del crecimiento del 2-Me en las células endoteliales humanas mediante un mecanismo apoptótico. La potencia del 2-Me para inhibir la proliferación de las células angiogénicas y sus efectos antiproliferativos son independientes del estado de proliferación de las células endoteliales. Los expertos recomiendan realizar nuevos estudios para investigar el papel fisiológico y los efectos terapéuticos potenciales del 2-Me en la proliferación celular.

 

Especialidad: Bibliografía - Ginecología