Incidencia de Convulsiones en Estudios Clínicos de Psicofármacos

• TITULO : Incidencia de Convulsiones en Estudios Clínicos de Psicofármacos
• AUTOR : Alper K, Schwartz K, Kolts R, Khan A
• TITULO ORIGINAL : Seizure Incidence in Psychopharmacological Clinical Trials: An Analysis of Food and Drug Administration (FDA) Summary Basis of Approval Reports
• CITA : Biological Psychiatry 62(4):345-354, Ago 2007
• MICRO : Los antidepresivos parecen asociarse con menor incidencia de convulsiones en pacientes depresivos y muestran un efecto anticonvulsivo en pacientes epilépticos sin depresión. Un grupo limitado de psicotrópicos se asocia con mayor incidencia de convulsiones.

Introducción y objetivos

Las convulsiones durante un tratamiento psicofarmacológico constituyen un evento adverso grave. Además, los especialistas advierten que la incidencia de psicosis, depresión y suicidios está aumentada en los trastornos epilépticos, y que la preocupación excesiva por los efectos proconvulsivos de los antidepresivos podría llevar a un tratamiento inadecuado de la depresión. Los estudios epidemiológicos sugieren que la depresión en sí es un factor de riesgo de convulsiones y que los pacientes epilépticos con depresión logran mejor control de sus convulsiones cuando reciben antidepresivos.

La preocupación por estos eventos convulsivos se originó en reportes que involucraban antidepresivos tricíclicos en dosis supraterapéuticas. Los efectos proconvulsivos se observan en un subgrupo de psicotrópicos, como la clozapina, la clomipramina, el alprazolam y el bupropión, entre otros. Sin embargo, los expertos recomiendan que las advertencias en los prospectos farmacéuticos no deben ser genéricas, sino que deben estar adecuadas a cada fármaco en particular. Algunos antidepresivos (por ejemplo, fluoxetina y citalopram) han mostrado incluso poseer efectos anticonvulsivos.

Los abordajes metodológicos para estimar el efecto de los psicotrópicos sobre el umbral convulsivo incluyen estudios in vitro, modelos con animales, reportes de casos clínicos de sobredosis, informes de eventos adversos poscomercialización y estudios clínicos. Estos últimos pueden aportar los datos más relevantes.

El objetivo principal de este estudio fue el análisis de datos de la FDA (Food and Drug Administration), provenientes de estudios clínicos en fase II y fase III, que documentan la incidencia de convulsiones durante el tratamiento con antipsicóticos, antidepresivos y ansiolíticos. Un objetivo secundario fue examinar los datos disponibles sobre los trastornos psiquiátricos como factor de riesgo de convulsiones.

Materiales y métodos

Los análisis se basaron en los reportes de aprobación de fármacos (RAF) de la FDA, que consisten en una revisión de los datos clínicos y preclínicos para la aprobación de un nuevo fármaco o de una nueva aplicación de un fármaco. El equipo profesional de la FDA está compuesto por médicos, farmacólogos y toxicólogos, que elaboran los RAF sobre la base de los datos disponibles. La sección de seguridad de los informes contiene un resumen de los eventos adversos reportados. Los eventos convulsivos reportados durante un estudio son evaluados por el investigador principal, por un médico de la compañía farmacéutica y por un médico de la FDA.

Los datos analizados en este estudio provienen de estudios en fase II y fase III, realizados entre 1985 y 2004, que sumaron un total de 75 873 pacientes. Los psicotrópicos incluidos fueron alprazolam, aripiprazol, bupropión, buspirona, citalopram, clomipramina, clozapina, duloxetina, escitalopram, fluoxetina, fluvoxamina, mirtazapina, nefazodona, olanzapina, paroxetina, quetiapina, risperidona, sertralina, venlafaxina, and ziprasidona. No se incluyeron antipsicóticos de primera generación por la ausencia de reportes sistemáticos anteriores a 1985.

Se registraron los eventos convulsivos en los grupos tratados y en los grupos con placebo. Se registró el total de años de exposición/persona (AEP: tiempo acumulativo [en años] que el paciente es expuesto al fármaco o al placebo).

Para el análisis estadístico, se resumieron las tasas de convulsiones para cinco categorías: antidepresivos, ansiolíticos, antipsicóticos, trastorno obsesivo-compulsivo (TOC) y bulimia. Cuando un mismo fármaco era utilizado con distintas indicaciones, se reportó la tasa de convulsiones para cada indicación por separado.

Las tasas de incidencia fueron comparadas con la prueba exacta de Fisher para probabilidad bilateral. Los fármacos fueron divididos en grupo I (alta incidencia de convulsiones) y grupo II (baja incidencia de convulsiones). La prueba de Fisher-Freeman-Halton se utilizó para comparaciones entre categorías de indicaciones que involucraban tablas de contingencia mayores que una tabla de 2 x 2. Se ajustaron los datos según los AEP y se calculó el cociente de incidencia estandarizada (CIE) con la distribución de Poisson, que permite la corrección de las diferencias según la duración del estudio. Los resultados se informan con su intervalo de confianza (IC) del 95%.

Resultados

Entre los antidepresivos, la incidencia de convulsiones fue significativamente mayor para el bupropión de liberación inmediata (LI) que para el resto de los antidepresivos. El bupropión fue catalogado como grupo I, mientras que el resto de los antidepresivos fue catalogado como grupo II. La incidencia de convulsiones con el bupropión LI fue significativamente mayor que con el bupropión de liberación prolongada (LP).

En la categoría antipsicóticos, la clozapina tuvo una incidencia de convulsiones mayor que la de los otros antipsicóticos y fue catalogada como grupo I. Entre los antipsicóticos del grupo II, la mayor incidencia de convulsiones fue reportada para la olanzapina. Entre los ansiolíticos, la incidencia de convulsiones con alprazolam fue la más alta.

La incidencia global de convulsiones fue de 0.2% para los antidepresivos (60/33 885), de 0.8% para los ansiolíticos (56/6979), de 0.8% para los antipsicóticos (154/20 368), de 0.4% para el TOC (37/8318) y de 0.0% para la bulimia (0/579). Para los psicotrópicos utilizados con diferentes indicaciones, se observó una incidencia de convulsiones significativamente mayor para la sertralina como tratamiento del TOC que como antidepresivo.

La duración promedio de los estudios para los pacientes de la rama tratamiento fue de 147 días, frente a 55 días para los pacientes de la rama placebo (p < 0.001). Esta diferencia a favor del grupo tratamiento es común en los estudios de psicofármacos, debido a la fase de continuación de los tratamientos activos y a las reservas éticas de mantener pacientes psiquiátricos medicados con un placebo.

La incidencia de convulsiones en los grupos tratados con respecto a los grupos placebo fue significativamente mayor para los antipsicóticos, los ansiolíticos y el TOC. En los antidepresivos, en cambio, la incidencia de convulsiones fue significativamente mayor en los grupos placebo que en los grupos tratamiento, cuando los resultados se ajustaron por AEP.

El tratamiento con antidepresivos se asoció con menor riesgo de convulsiones con respecto al grupo placebo (CIE = 0.48, IC 95%: 0.36 a 0.61), excepto para el bupropión LI, con el que se observó una incidencia aumentada (CIE = 1.58, IC 95%: 1.03 a 2.32).

Los antipsicóticos se asociaron con incidencia aumentada de convulsiones (CIE = 2.05, IC 95%: 1.74 a 2.40). Esta asociación permaneció significativa aun después de retirar la clozapina del análisis, pero no después de retirar la clozapina y la olanzapina, lo que indica que el aumento de incidencia se debe fundamentalmente a estos 2 fármacos. La quetiapina también mostró un aumento del riesgo de convulsiones con respecto al placebo (CIE = 2.05, IC 95%: 1.21 a 3.23). El resto de los antipsicóticos no mostraron aumento de incidencia de convulsiones. En el caso del TOC, la incidencia aumentada de convulsiones (CIE = 2.55, IC 95%: 1.80 a 3.52) desapareció al retirar la clomipramina del análisis.

Discusión y conclusiones

El análisis de los datos provenientes de estudios clínicos indica que los trastornos psiquiátricos se asocian con una tasa de convulsiones superior a la de los individuos sin estos trastornos. Estudios prospectivos y retrospectivos sugieren que la depresión por sí misma desciende el umbral para las convulsiones. Estudios poblacionales y metanálisis extensos han informado una incidencia ajustada por edad de convulsiones no provocadas de 61/100 000 AEP en la población general. Los datos del presente análisis, extraídos de los grupos placebo de estudios sobre antidepresivos, indican que la incidencia de convulsiones en estos pacientes asciende a 1166.7/100 000 AEP, casi 20 veces la incidencia en la población general. En los estudios sobre antipsicóticos y sobre psicofármacos para el TOC, la incidencia de convulsiones en los pacientes en la rama placebo estuvo también aumentada con respecto a la población general (784.3/100 000 AEP y 433.4/100 000 AEP, respectivamente). La fuerte asociación entre epilepsia y trastornos psiquiátricos ha sido interpretada como evidencia de un sustrato neurobiológico común entre ambos trastornos. El examen neuropatológico cadavérico ha mostrado atrofia del hipocampo tanto en la epilepsia como en la depresión.

El CIE para todos los antidepresivos indica una reducción del 52% en la incidencia de convulsiones, en comparación con los pacientes con depresión que recibían un placebo. Los datos señalan también un efecto anticonvulsivo de los antidepresivos en pacientes epilépticos sin depresión. Las sobredosis de antidepresivos, sin embargo, se asocian con la aparición de convulsiones. Estos datos aparentemente paradojales se explican por los efectos dependientes de la dosis sobre los neurotransmisores neuronales (por ej., el GABA), tanto inhibitorios como excitatorios.

Algunos de los fármacos analizados, como la clozapina, el bupropión LI y el alprazolam mostraron una incidencia de convulsiones significativamente más alta que la de otros fármacos de su categoría. El bupropión LI parece presentar una relación bifásica con las convulsiones: a dosis bajas es anticonvulsivo, a dosis altas, proconvulsivo. En el caso del alprazolam, los datos sugieren que las convulsiones pueden ser una manifestación de abstinencia al fármaco, debido a su vida media muy corta.

Entre las fortalezas del estudio, los autores mencionan el avance metodológico que implica extraer datos de estudios prospectivos y controlados, frente a los estudios epidemiológicos retrospectivos. Además, si bien se cuenta con muchos estudios retrospectivos sobre convulsiones y depresión, este no es el caso de las convulsiones en los trastornos psicóticos ni en el TOC.

Entre las limitaciones del estudio, los autores mencionan la disponibilidad limitada de datos sobre convulsiones en los grupos placebo (solo ocho estudios de 26 informaron este dato) y la no utilización de correcciones para comparaciones múltiples, lo que se justifica por el carácter exploratorio de este estudio. Otra limitación mencionada es que los pacientes psicóticos pueden ser menos confiables que otros pacientes para referir eventos convulsivos previos, como epilepsia o traumatismos encefalocraneanos.

En conclusión, los antidepresivos parecen asociarse con menor incidencia de convulsiones en pacientes depresivos y muestran un efecto anticonvulsivo en pacientes epilépticos sin depresión. Un grupo limitado de psicotrópicos se asocia con mayor incidencia de convulsiones.

Especialidad: Bibliografía - Farmacología - Neurología - Psiquiatría