Incidencia de Internación y Cirugías en Pacientes con Enfermedad de Crohn en Tratamiento con Adalimumab

• AUTOR: Feagan B, Panaccione R, Mulani P y colaboradores
• TITULO ORIGINAL: Effects of Adalimumab Therapy on Incidence of Hospitalization and Surgery in Crohn’s Disease: Results from the CHARM Study
• CITA: Gastroenterology 135(5):1493-1499, Nov 2008
• MICRO: El tratamiento de mantenimiento con adalimumab se asocia con reducción significativa del riesgo de internación y cirugía en pacientes con enfermedad de Crohn moderada a grave.

Introducción

La enfermedad de Crohn (EC) es un proceso inflamatorio intestinal crónico que afecta el intestino delgado y el colon. Dado que con frecuencia se presenta en etapas tempranas de la vida, conlleva una carga económica importante. Los autores aseguran que los costos por internación, incluyendo las cirugías, representan el 56% al 63% del total de los costos que genera la enfermedad. Además, refieren que un estudio británico demostró un incremento de 20 veces en los costos directos en los pacientes que debieron ser internados comparados con aquellos con enfermedad quiescente. Así, postulan que de lograrse una menor incidencia de internaciones y de cirugías, se conseguiría una disminución sustancial de la carga de la enfermedad. A tal efecto, agregan, es lógico inferir que este objetivo podría alcanzarse mediante terapias médicas que logren mantener la EC en etapa de remisión.

El adalimumab es un anticuerpo monoclonal humanizado dirigido contra el factor de necrosis tumoral, que ha demostrado ser eficaz en la inducción y el mantenimiento de la remisión clínica de la EC moderada a grave.

El objetivo de este trabajo fue analizar los efectos de la terapia de mantenimiento con adalimumab en el riesgo de internación y de cirugía utilizando los datos del Crohn´s Trial of the Fully Human Antibody Adalimumab for Remission Maintenance (CHARM).

Métodos

El CHARM fue un estudio multicéntrico, de fase III, aleatorizado, a doble ciego y controlado con placebo, diseñado para evaluar la eficacia y seguridad del adalimumab administrado en forma semanal y de manera alternada, en comparación con el placebo, para mantener la remisión clínica de los pacientes con EC moderada a grave.

Los pacientes incluidos tuvieron entre 18 y 75 años, eran portadores de EC desde por lo menos 4 meses, con diagnóstico confirmado por endoscopia y radiografía y un puntaje de 220 a 450 del Crohn’s Disease Activity Index (CDAI).

El ensayo incluyó 854 pacientes que recibieron terapia de inducción abierta con adalimumab, 80 mg en la semana 0 y 40 mg en la semana 2. Setenta y seis sujetos fueron retirados antes de la aletorización. Los 778 pacientes restantes (449 de ellos respondieron al tratamiento en la semana 4) fueron seleccionados al azar para recibir 40 mg de adalimumab en semanas alternas, 40 mg semanalmente o placebo hasta la semana 56.

Los sujetos en los que, a partir de la semana 12, se observó reactivación de la enfermedad (incremento del CDAI ≥ 70 puntos en comparación con el puntaje de la semana 4 o un puntaje de CDAI > 220) o falta de respuesta (no se alcanzó una reducción de 70 puntos del CDAI en relación con el valor basal), fueron tratados con adalimumab en forma abierta en semanas alternas o, de continuar las exacerbaciones o la falta de respuesta, en forma semanal.

Para el análisis se conformaron tres grupos con base en la aleatorización de la semana 4: el primero recibió adalimumab en dosis de 40 mg en semanas alternas; el segundo, la misma dosis en forma semanal y el tercero, recibió placebo. Adicionalmente, se evaluó un cuarto grupo combinado conformado por todos los pacientes que recibieron la droga.

Los autores obtuvieron los datos de los pacientes sobre requerimientos de internación y cirugía del registro de efectos adversos graves del mismo estudio CHARM. Se tomaron en cuenta tanto las internaciones relacionadas con la EC como aquellas por cualquier causa, y las cirugías mayores relacionadas con la enfermedad (excluidos los drenajes de abscesos y la colocación de sedales en fístulas).

Los participantes fueron seguidos desde la semana 4 hasta la aparición de alguno de los siguientes eventos: internación, cambio a terapia abierta con adalimumab, abandono del tratamiento o fin del estudio CHARM.

Resultados

De los 778 pacientes aleatorizados, 260 recibieron adalimumab en semanas alternas, 257 en forma semanal y 261, placebo. Los grupos fueron similares en cuanto a las características generales. El puntaje promedio del CDAI fue de 204. El 35.6% de los sujetos eran fumadores, el 15% tenía enfermedad fistulizante y el 40.2% recibía corticoides al comienzo del estudio.

Cincuenta y seis pacientes fueron internados por eventos relacionados con la EC. Los motivos más frecuentes fueron la reactivación de la enfermedad o el tratamiento de sus complicaciones (en general, obstrucción intestinal o drenaje de abscesos).

Los sujetos que recibieron placebo mostraron riesgo significativamente mayor de internación por todas las causas y por causas relacionadas con la EC. En este grupo, las internaciones comenzaron a producirse ya en la segunda semana siguiente a la aleatorización; en opinión de los autores, esto sería un indicio del beneficio temprano que el adalimumab otorga para reducir este riesgo. A los 3 meses, el riesgo de internación en el grupo que recibió adalimumab en semanas alternas fue del 5.2%; en los tratados semanalmente fue del 4.9%, del 5.1% en el grupo combinado asignado a adalimumab y del 13.1% en los que recibieron placebo. Para los mismos grupos de pacientes, el riesgo de hospitalización por cualquier causa, a los 12 meses, fue del 13.5%, 11.7%, 12.6% y 25.2%, respectivamente. En relación con la internación por causas relacionadas con la EC, a los 3 meses se verificó un riesgo del 2.8%, 3.4%, 3.1% y 9%, en igual orden. A los 12 meses, la estimación de este riesgo fue significativamente superior en el grupo que recibió placebo comparado con los otros tres grupos tratados con adalimumab.

Luego de ajustar los resultados precedentes por los distintos factores de riesgo (variables demográficas, hábito de fumar, uso de corticoides, enfermedad fistulizante, puntaje del CDAI), los autores comprobaron que el riesgo de internación continuaba significativamente alto en los participantes asignados a placebo. Así, en aquellos que recibieron adalimumab en semanas alternas, el riesgo de internación por cualquier causa a los 12 meses se redujo un 52%, y por causas relacionadas con la EC, un 48%, en comparación con el placebo. En los sujetos tratados semanalmente, la reducción del riesgo observada para iguales situaciones fue del 60% y 64%. En el subgrupo de pacientes que respondió en la semana 4 se verificaron resultados equivalentes.

Respecto de las cirugías, los pacientes que recibieron placebo debieron ser intervenidos 9 veces más que los tratados con adalimumab en semanas alternas. Considerando los pacientes que respondieron en la semana 4, la tasa de cirugías fue del 0.6% en los que recibieron adalimumab en semanas alternas, 0% en los tratados semanalmente, 0.3% en el grupo combinado y 4.1% en los asignados a placebo.

Discusión

Los autores destacan que los pacientes con EC moderada a grave tienen alto riesgo de ser hospitalizados e intervenidos quirúrgicamente como consecuencia del empeoramiento de su condición clínica. Dado que estas situaciones representan más de la mitad de los costos directos ocasionados por la enfermedad, postulan que los fármacos que logren reducir este riesgo conseguirán, asimismo, disminuir la carga económica de la enfermedad. Este estudio, señalan, fue el primero en evaluar los efectos del tratamiento de mantenimiento con adalimumab sobre las internaciones por cualquier causa y por causas relacionadas con la EC. Sus resultados demostraron que la droga logró una reducción significativa del riesgo de internación y de cirugía en relación con el placebo. Este beneficio, señalan, pudo verificarse ya dentro de las 2 semanas de aleatorización.

Los investigadores destacan el hecho de haber incluido en el análisis las internaciones por cualquier causa y no sólo por motivos asociados con la enfermedad, ya que de este modo, dicen, han evaluado de manera más abarcadora la condición general de salud de estos pacientes y su influencia sobre los costos. La reducción significativa de la internación por cualquier causa de los pacientes tratados, opinan, parece indicar que el tratamiento de mantenimiento con adalimumab resulta en una disminución del gasto general en salud generado por estos enfermos.

Una limitación de este estudio, reconocen, es la validación externa de sus resultados: éstos son válidos para los casos de EC moderada a grave y no deberían generalizarse a la totalidad de los sujetos con esta enfermedad.

En conclusión, este trabajo demostró que el tratamiento de mantenimiento con adalimumab se asocia con una reducción significativa del riesgo de internación y de cirugía en pacientes con EC moderada a grave, lo que podría redundar en un importante beneficio económico.

Especialidad: Bibliografía - Cirugía - Gastroenterología