Incontinencia Urinaria Asociada con el Uso de Fármacos

• AUTOR : Tsakiris P, Oelke M, Michel M
• TITULO ORIGINAL : Drug-Induced Urinary Incontinencestrong>
• CITA : Drugs & Aging 25(7):541-549, 2008
• MICRO : Existen muchas causas de disfunción vesical y, en última instancia, de incontinencia de orina, entre ellas se destaca la de origen iatrogénico, más específicamente, farmacológico.

 

Introducción

La micción constituye un hecho que ocurre pocas veces al día en los seres humanos sanos, a pesar de la continua producción de orina por parte de los riñones; por lo tanto, es necesario que la vejiga sea capaz de almacenar la orina por algunas horas. Como consecuencia de la aparición de alteraciones en esta función de almacenamiento, puede sobrevenir la incontinencia urinaria ya sea por estrés, de urgencia, por rebasamiento y mixta. Esta afección provoca un gran deterioro de la calidad de vida de los pacientes y constituye una causa importante de admisión a centros de atención especializados.

Existen muchas causas de disfunción vesical y, en última instancia, de incontinencia urinaria (IU); entre ellas se destaca la de origen iatrogénico, más específicamente, farmacológico. Dentro de este grupo se resaltan los antagonistas a -adrenérgicos y b -adrenérgicos, los antipsicóticos, las benzodiazepinas (BDZ), los parasimpaticomiméticos, los antidepresivos, los agonistas del receptor 5-HT₄ de serotonina, la terapia de reemplazo hormonal (TRH), los anticolinérgicos, los agentes antiparkinsonianos y los diuréticos (por medio del aumento en la producción de orina).

Este artículo está orientado tanto a resumir los mecanismos involucrados en la continencia urinaria, como a revisar la información existente respecto de los casos conocidos de IU inducida por fármacos.

Mecanismos involucrados en la continencia de la orina

Los autores destacan que la mayor parte de los trabajos realizados respecto de este tema fueron en animales. Brevemente, a medida que la vejiga se va llenando, el urotelio detecta la distensión de las fibras musculares, lo que provoca la estimulación de las fibras aferentes Ad (y, en casos patológicos, de las fibras C) que transmiten esta información a través de la médula espinal a los centros pontinos de la micción y otras áreas del cerebro. A continuación, se origina un impulso eferente que involucra la activación de la inervación simpática del tracto urinario inferior (nervios hipogástricos) que determina el almacenamiento de orina en la vejiga mediante la estimulación de receptores b₃ en el detrusor y a₁ en el cuello vesical y la uretra. De forma conjunta, se activan los nervios pudendo y sacro que liberan acetilcolina (ACh) que actúa sobre los receptores nicotínicos del músculo estriado de la uretra distal y del piso pelviano, contrayéndolos. En el momento en que las aferencias al cerebro superan un umbral determinado y los centros superiores informan que está socialmente aceptada la micción, se estimula el centro pontino de la micción que estimula a los nervios pelvianos dependientes del sistema parasimpático. A continuación, se produce la liberación de ACh que actúa sobre los receptores muscarínicos M₃, y se genera la contracción del músculo detrusor.

Consideraciones generales acerca de la IU inducida por drogas

Respecto de la IU producida por estrés, que es la variante más frecuente, se establece que ocurre con elevada prevalencia en mujeres y se caracteriza por una resistencia insuficiente a nivel de la salida de la vejiga. Esta variante de IU puede ser producida por drogas tales como los antagonistas a -adrenérgicos o de los receptores nicotínicos. Por otro lado, la IU de urgencia afecta de manera indistinta a ambos sexos y se caracteriza por presentar contracciones involuntarias del detrusor durante la fase de llenado. Puede ser inducida por antagonistas b₃ o agonistas muscarínicos. Por último, la IU por rebasamiento, la menos frecuente de todas las formas de incontinencia, es característica de los hombres y consiste en un llenado de la vejiga excesivo, debido a una debilidad del detrusor o a una obstrucción a la salida de orina que determina la incontinencia cuando se sobrepasan los mecanismos de almacenamiento. Las drogas involucradas son los antagonistas muscarínicos.

Los autores sostienen que al examinar a un paciente con IU se deben tener en cuenta muchos aspectos, además de la fisiopatología. En primer lugar, puede resultar complejo detectar algunos efectos iatrogénicos menores sobre el control de esfínteres a nivel urinario, especialmente si no existe una conexión directa con los mecanismos antes mencionados. En segundo lugar, los pacientes bajo tratamiento con alguno de los fármacos previamente citados, pueden evitar informar este síntoma por vergüenza. En tercer lugar, algunos médicos pueden considerar a la IU como una situación normal en el marco de un paciente añoso y, de esta forma, omitir establecer una relación con los fármacos que recibe el individuo. En cuarto lugar, puede resultar complejo determinar si la IU se debe al fármaco o a la enfermedad que presenta el paciente. En quinto lugar, muchos estudios efectuados al respecto no establecen el grado de control de esfínteres previo a la aparición de la IU, por lo tanto no ofrecen información concluyente en relación con el tema. Por último, existe una gran cantidad de determinantes del control de esfínteres, como por ejemplo factores ambientales y físicos, el estado cognitivo, la angustia psicológica, la movilidad, la destreza manual, factores motivacionales y clínicos.

Antagonistas del receptor adrenérgico

Los antagonistas del receptor a -adrenérgico han sido muy utilizados en el tratamiento de la hipertensión arterial (HTA) y en pacientes con vejiga neurogénica y, actualmente, se los reserva para los varones añosos que presentan alteraciones miccionales relacionadas con el aumento del tamaño de la próstata. Por otra parte, existen fármacos tales como los antidepresivos y los antipsicóticos que, en dosis terapéuticas, tienen un efecto antagonista del receptor a ₁-adrenérgico. La fenoxibenzamina, un antagonista-adrenérgico no selectivo e irreversible, ha demostrado inducir IU de estrés en niños bajo tratamiento a largo plazo por vejiga neurogénica. Por otro lado, también se ha descrito la aparición de IU con el uso de prazosín, un antagonista a ₁-adrenérgico.

En un estudio llevado a cabo en mujeres con HTA bajo tratamiento con antagonistas del receptor a -adrenérgico, se observó que existió una asociación entre la ingesta de esta clase de fármacos y la aparición de IU. Por otra parte, los mismos investigadores realizaron otro ensayo con la misma población, pero tuvieron en cuenta la relación entre antagonistas del receptor a -adrenérgico y los diuréticos de asa. Los resultados mostraron que la modificación en las dosis de los diuréticos disminuyó el riesgo relativo (RR) de sufrir IU durante el tratamiento con antagonistas -adrenérgicos a 1.96. No obstante, señalan que los hallazgos no fueron estadísticamente significativos, ya que la población evaluada era muy pequeña. En conclusión, los antagonistas del receptor a -adrenérgico parecen inducir IU por estrés.

Respecto de los antagonistas del receptor b -adrenérgico, no parecerían estar involucrados en la generación de incontinencia ya que tienen poca afinidad por el receptor b ₃ que es el encargado de mediar las funciones vesicales.

Antipsicóticos

El uso de antipsicóticos (AT) se ha relacionado con la inducción de IU, no obstante, la psicosis per se puede provocar este tipo de cuadro por lo que es difícil atribuirle este síntoma sólo a la medicación. Los AT típicos son antagonistas de los receptores dopaminérgicos, mientras que los AT atípicos antagonizan a los receptores de serotonina. Además, muchos AT también ejercen efectos sobre el receptor a ₁-adrenérgico y los receptores muscarínicos. Se ha propuesto que tanto el bloqueo central de dopamina como la acción antagónica sobre el receptor a ₁-adernérgico pueden ser las causas de la aparición de IU durante el tratamiento con AT.

Por una parte, dentro de los AT más relacionados con la IU se encuentran la tioridazina, la clorpromazina y el haloperidol; estos dos últimos se han vinculado con incontinencia diurna y enuresis nocturna. Por otra parte, la clozapina, un AT atípico utilizado para el tratamiento de pacientes que no responden al tratamiento antipsicótico estándar, genera un bloqueo del receptor a ₁-adrenérgico y de los receptores muscarínicos. Se han efectuado estudios que compararon la incidencia de IU en pacientes tratados con AT típicos y atípicos, y se observó que hubo una mayor incidencia de IU en mujeres que recibieron AT típicos. En otro ensayo se demostró que una posible causa de aparición de IU durante el tratamiento con clozapina pudo haber sido su acción sobre el receptor a ₁-adrenérgico. Sin embargo, los autores sostienen que queda mucho por investigar respecto de este síntoma y su relación con los AT.

Se ha visto que los AT nuevos, como la risperidona y la olanzapina, también generan IU y que este último fármaco tiene mayores efectos que la risperidona en lo que respecta a algunos parámetros relacionados con la micción, además de provocar una disminución de la actividad del esfínter uretral externo.

Concluyen los autores señalando que existe una relación entre la aparición de IU y el uso de AT, pero que no se cuenta con suficiente información para establecer una diferencia entre los distintos fármacos de esta clase.

Benzodiazepinas

El principal efecto de las BDZ es provocar la relajación del músculo estriado a partir de su acción sobre los receptores GABA_A. Se ha efectuado un estudio en pacientes añosos de un centro de cuidados especializados, en el que se observó un mayor riesgo de IU entre los individuos bajo tratamiento con BDZ que en los que no recibían esta medicación (10.7% contra 7.5%). Sin embargo, estos resultados pueden estar sesgados ya que sólo se evaluó la población de un centro de cuidados especializados y no se discriminó el tipo de BDZ como tampoco la variante de IU que sufrieron los pacientes. Además, no se puede probar que exista una asociación causa-efecto, ya que el tratamiento con BDZ puede generar condiciones que predisponen la aparición de IU, no necesariamente la droga en sí.

Antidepresivos

La mayoría de los antidepresivos (AD) son inhibidores de la recaptación de noradrenalina (NA) y serotonina y los AD tricíclicos antagonizan, además, a los receptores adrenérgicos, colinérgicos e histamínicos, en dosis terapéuticas. Los nuevos AD, especialmente los inhibidores selectivos de la recaptación de serotoinina (ISRS) se encuentran libres de interacción con los receptores nombrados.

Se han efectuado estudios de casos que describieron la aparición de IU con el uso de venlafaxina, un fármaco que inhibe la recaptación de NA y de serotonina.

También se comentan los resultados de un estudio de seguimiento retrospectivo en el que se evaluó la posible asociación entre la utilización de ISRS y la aparición de IU. El RR de padecer IU durante el tratamiento con ISRS fue de 1.61 y la sertralina fue el fármaco más asociado con el síntoma. No obstante, queda poco clara la verdadera etiología de la IU, ya que pudo deberse al fármaco o a determinadas condiciones del paciente bajo tratamiento.

Por otra parte, la duloxetina ha demostrado ser efectiva en el tratamiento de la IU por estrés, posiblemente por su acción sobre el núcleo de Onuf, en la médula espinal baja.

En conclusión, todavía queda por determinarse si los AD provocan IU en pacientes sin problemas de control de esfínteres.

Terapia de reemplazo hormonal

La TRH puede ser beneficiosa para la IU de la posmenopausia. Se ha llevado a cabo un metanálisis en el que se concluyó que la terapia con estrógenos se asocia con una mejoría de la incontinencia, tanto subjetiva como real, respecto del grupo placebo.

Asimismo, en estudios recientes se ha demostrado que los estrógenos solos o combinados con gestágenos, pueden inducir IU tal como se observó en un ensayo donde participaron mujeres que estaban bajo TRH. En otra investigación, se demostró que las mujeres histerectomizadas y que recibían TRH (estrógenos solos o combinados con gestágenos) durante un año, tuvieron una incidencia de IU de todas las variantes mayor que el grupo placebo. Más aún, la IU por estrés fue la más frecuente, seguida de la forma mixta. Respecto de la IU de urgencia, el grupo tratado con estrógenos presentó una incidencia mayor de esta entidad. Se ha postulado que la TRH con estrógenos solos provoca una disminución considerable del colágeno periuretral, con la consecuente alteración en el cierre de la uretra.

A modo de conclusión, destacan que la TRH parece inducir IU, y que para el tratamiento de esta afección de la posmenopausia no se debería emplear TRH.

Diuréticos

Esta clase de fármacos, especialmente los diuréticos de asa, se utiliza mucho en los ancianos. Debido a que aumentan el volumen de orina producido, podrían derivar en la aparición de IU; sin embargo, no hay información suficiente al respecto.

Se han efectuado estudios en hombres bajo tratamiento con diuréticos, en los que no se demostró aumento en la incidencia de IU. No obstante, en el grupo de hombres con hiperactividad comprobada del detrusor, se ha visto una mayor incidencia de IU durante el tratamiento con diuréticos. También se han realizado estudios en mujeres, con resultados similares.

Como conclusión, los autores reconocen que la información actual no permite asociar la aparición de IU con el tratamiento con diuréticos.

Conclusiones y recomendaciones prácticas

Los autores comentan que sólo se ha podido demostrar una relación causal entre la TRH y la aparición de IU. Aseguran que esto se debe, principalmente, a la falta de ensayos llevados a cabo de forma cuidadosa.

Sugieren a todos los médicos que indaguen a sus pacientes sobre la aparición de IU en el marco de un tratamiento nuevo o ante cambios en las dosis y que, ante la presencia de incontinencia, suspendan la terapia instaurada.

Especialidad: Bibliografía - Farmacología