Indicación Profiláctica de Voriconazol en Pacientes Hematológicos

• AUTOR : Hicheri Y, Cook G, Cordonnier C
• TITULO ORIGINAL : Antifungal Prophylaxis in Haematology Patients: The Role of Voriconazole
• CITA : Clinical Microbiology and Infection 18(2):1-15, Abr 2012
• MICRO : Se presenta una revisión de la información científica disponible acerca de las indicaciones de voriconazol en pacientes con afecciones hematológicas con fines preventivos.

Las infecciones fúngicas invasivas (IFI) son una causa significativa de morbilidad y mortalidad en pacientes hematológicos. Los receptores de trasplante de células madre hematopoyéticas (CMH) y los pacientes con tumores hematológicos son particularmente vulnerables como consecuencia de la enfermedad de base, el tratamiento de ésta o la inmunosupresión prolongada. La aspergilosis invasiva (AI) es la más importante de todas las infecciones fúngicas en estas poblaciones y es la causa principal de mortalidad relacionada con infecciones en receptores de CMH. El inicio de la infección invasiva por Aspergillus luego del trasplante de CMH parece ser bimodal, y sucede con más frecuencia durante el período tardío de la enfermedad de injerto contra huésped (EICH), la cual puede ser observada a partir del trasplante. Los pacientes que reciben trasplante autólogo de CMH raramente presentan AI y tienen una tasa de mortalidad atribuible distintivamente más baja que los receptores alogénicos. Además de AI, son también relativamente comunes otras infecciones micóticas invasivas y la candidiasis invasiva. Datos recientes muestran que alrededor de las tres cuartas partes de las IFI en receptores de trasplante de CMH son causadas por hongos filamentosos, la mayoría de las cuales corresponden a AI (59% al 71%) y el resto a Candida spp. Además, las IFI, especialmente aquellas causadas por Aspergillus, parecen estar aumentando en varias poblaciones de pacientes hematológicos.

Esas tendencias están probablemente relacionadas con el número creciente de pacientes con factores de riesgo, como también la prevalencia en aumento de factores de riesgo que tornan a los pacientes susceptibles a las IFI en general y a las infecciones invasivas por hongos filamentosos en particular. En pacientes hematológicos, el riesgo de presentar una IFI depende fuertemente de la gravedad y la duración de la mielosupresión y la inmunosupresión.

Existe cierta preocupación sobre el uso diseminado de profilaxis antifúngica, incluida la inducción de resistencia, los cambios en la epidemiologia, los costos y las toxicidades evitables, además de una considerable variabilidad en los niveles plasmáticos de ciertos antifúngicos.

Profilaxis antifúngica

El uso de cualquier quimioprofilaxis en medicina debe ser sustentado por una cierta cantidad de principios. La profilaxis para IFI requiere la selección de pacientes con los mayores riesgos de enfermedad fúngica invasiva, para limitar la exposición de los fármacos a aquellos individuos con mayor probabilidad de beneficiarse con esta indicación. Nuevas estrategias hacia la identificación de pacientes de alto riesgo han demostrado la importancia de la inmunidad innata del huésped asociada con varios polimorfismos genéticos, los cuales tienen el potencial de ser marcadores de riesgo específico. Algunos autores proponen restringir el uso de la profilaxis con agentes azólicos de amplio espectro a aquellas instituciones que tienen una incidencia relativamente alta de infecciones fúngicas o que no utilizan de forma rutinaria estrategias efectivas para el diagnóstico y el tratamiento tempranos. Sin embargo, hasta el momento no hay consenso de cómo definir poblaciones de pacientes hematológicos que tienen riesgo alto para IFI.

La duración óptima de la profilaxis en pacientes hematológicos aún no ha sido confirmada; tampoco se conocen aún los agentes más eficaces para la profilaxis antifúngica en receptores de CMH o pacientes que reciben quimioterapia por enfermedades hematológicas.

Potencial del voriconazol

Actualmente, el voriconazol está indicado para el tratamiento de la AI, la candidemia en pacientes no neutropénicos y las infecciones graves por Scedosporium y Fusarium spp.

En Europa, este agente está aprobado para el tratamiento de infecciones invasivas graves por Candida resistente al fluconazol, y en EE.UU. para la candidiasis esofágica y diseminada, además de infecciones por Candida de la piel, abdominales, renales, pared vesical y heridas. Esta variedad de indicaciones refleja el amplio espectro in vitro del voriconazol contra levaduras y hongos filamentosos. Es de destacar que el voriconazol no es activo contra los zigomicetes y puede tener una actividad reducida contra ciertas cepas de Candida glabrata y C. albicans que han adquirido resistencia al fluconazol. El espectro extendido del voriconazol le da valor potencial como agente para profilaxis. Este fármaco se recomienda como tratamiento de primera línea para la AI probada o probable, que es la infección fúngica sistémica más significativa en la población de pacientes hematológicos. Existen pocas opciones alternativas para el tratamiento de una potencial AI. En caso de AI durante la profilaxis con agentes azólicos es recomendable cambiar a otra clase de antifúngicos activos contra hongos filamentosos, preferiblemente anfotericina B liposomal. El uso de formulaciones orales e intravenosas de voriconazol también es una posible ventaja; mientras que los agentes orales tienen, potencialmente, mayor conveniencia y rentabilidad, la disponibilidad concurrente de formulaciones intravenosas permite la continuidad ininterrumpida del tratamiento en pacientes con EICH intestinal, diarrea o mucositis.

El voriconazol presenta una variedad de beneficios potenciales como agente para profilaxis; sin embargo, su uso también se asoció con algunos cuestionamientos. Se recomienda enfáticamente una monitorización cercana de las funciones visuales y hepáticas. Además, existe un pequeño número de informes de carcinoma de células escamosas; sin embargo, no ha sido establecida la contribución del voriconazol a la aparición de carcinoma de células escamosas. La profilaxis con voriconazol también puede complicarse por la necesidad potencial de control terapéutico del fármaco, dada la considerable variabilidad entre sujetos en la farmacocinética de la

Información de ensayos clínicos

Profilaxis antifúngica primaria

El fluconazol ha sido evaluado en estudios aleatorizados y controlados de diseño óptimo sobre profilaxis antifúngica. En dos ensayos controlados, llevados a cabo principalmente en receptores alogenicos de CMH, 400 mg de fluconazol fueron significativamente más eficaces que el placebo en reducir las IFI y la mortalidad atribuible. Estudios comparativos de fluconazol frente a itraconazol para la profilaxis antifúngica primaria en receptores de trasplante alogénico de CMH fallaron en demostrar una ventaja en la supervivencia para el itraconazol, aun cuando este último agente tiene un espectro más amplio.

La micafungina demostró superioridad con respecto al fluconazol en reducir IFI sospechadas, probables o probadas, con mortalidad equivalente en una población combinada de receptores de CMH autólogos y alogénicos. Sin embargo, esta superioridad fue alcanzada principalmente por la mayor incidencia de infecciones sospechadas en el grupo de fluconazol. La incidencia de infecciones probables y probadas fue extremadamente baja en la población en estudio (alrededor del 2% en cada rama de tratamiento) y no difirió significativamente entre micafungina y fluconazol. En receptores alogénicos de CMH con EICH, que constituyen una población particularmente de alto riesgo, el posaconazol fue superior al fluconazol para reducir la incidencia de AI y la mortalidad relacionada con IFI. No obstante, este beneficio fue significativo sólo en los pacientes con EICH aguda y no en aquellos con EICH crónica.

Dos grandes estudios clínicos evaluaron también al voriconazol como profilaxis antifúngica primaria luego del trasplante alogénico de CMH. El primero fue un ensayo clínico aleatorizado, a doble ciego, que comparó voriconazol (200 mg dos veces por día) con fluconazol (400 mg/día) en receptores de injertos de 2 años de edad o más, quienes recibían regímenes condicionantes de alta intensidad. La profilaxis fue administrada por un mínimo de 100 días. La supervivencia libre de enfermedad fúngica a los 6 meses fue del 78% con voriconazol y del 75% con fluconazol, mientras que a los 12 meses fue del 64% con voriconazol y del 65% con fluconazol. La diferencia entre ambos grupos no fue significativa. La proporción de eventos adversos graves y el abandono precoz del estudio fueron similares para ambos grupos de tratamiento. La tasa de incidencia acumulada de IFI probada, posible o presuntiva fue similar en las dos ramas del estudio.

Sobre la base de la evolución de los pacientes, parecería que las diferencias entre los antifúngicos utilizados para la profilaxis de las IFI en sujetos con trasplantes alogénicos de CMH son difíciles de detectar cuando se utilizan sólo criterios de valoración de supervivencia o incidencia total de IFI. Los criterios de valoración compuestos que combinan resultados, tales como incidencia de IFI, supervivencia, uso de otra terapia antifúngica aprobada y tolerabilidad del tratamiento, pueden ser una medida alternativa de valor para detectar diferencias en el área de la profilaxis antifúngica para los pacientes hematológicos. El estudio IMPROVIT, un ensayo clínico extenso que evalúa voriconazol frente a itraconazol como profilaxis primaria en receptores alogénicos de CMH, ha adoptado esa perspectiva. Éste fue un estudio multicéntrico, prospectivo, en fase III, aleatorizado y abierto. Los pacientes recibían quimioterapia de intensidad máxima o reducida en el trasplante alogénico de CMH indicado para leucemia aguda, leucemia mieloide crónica transformada o fallo en el tratamiento de linfoma. Los sujetos se asignaron aleatoriamente a recibir voriconazol o itraconazol y fueron estratificados según la fuente del donante, con un régimen condicionante de intensidad máxima o reducida. La superioridad del voriconazol fue concluyente en el criterio de valoración primario del estudio: éxito de la profilaxis antifúngica al día 180, alcanzado por el 49% y el 33% de los pacientes asignados a recibir voriconazol e itraconazol, respectivamente (p < 0.01) y sin variaciones en los estratos de aleatorización. La superioridad del voriconazol se debió principalmente a la diferencia en el número de pacientes que recibieron la profilaxis durante el tiempo establecido por el protocolo (voriconazol: 54%; itraconazol 39%; p < 0.01).

La razón más común para la interrupción precoz del tratamiento fueron los eventos adversos (23.2%) y la intolerancia a la droga de estudio (21.6%) en el caso del itraconazol, y los eventos adversos (29.9%) con voriconazol; los efectos colaterales que limitaron la terapia con itraconazol se relacionaron principalmente con intolerancia gastrointestinal. Estos resultados sugieren que el voriconazol tiene mejor tolerabilidad que el itraconazol en el tratamiento a largo plazo. Debido a que los receptores de trasplantes de CMH probablemente requieran profilaxis antifúngica sostenida, esta diferencia puede representar una ventaja importante del voriconazol.

Se observaron resultados similares en pacientes que manifestaron EICH grado II a IV o EICH extensa y crónica durante el estudio. Los autores concluyeron que la profilaxis primaria con voriconazol previene eficazmente las IFI luego del trasplante alogénico de CMH, con una seguridad aceptable. La superioridad del voriconazol en el criterio de valoración primario parece ser principalmente resultado de su mejor tolerabilidad a largo plazo, lo cual también se reflejó en el mayor grado de satisfacción informado por los pacientes.

Varios estudios recientes sustentan aún más la eficacia del voriconazol para la prevención primaria de IFI (especialmente AI) en receptores de CMH con riesgo variado de infección fúngica sistémica, así como en pacientes con leucemia mieloide aguda.

Profilaxis antifúngica secundaria

En receptores de CMH y pacientes con tumores hematológicos quienes sobrevivieron a una IFI previa, su recurrencia o a la aparición de una nueva IFI es una de las mayores causas de morbilidad y mortalidad.

El término de profilaxis secundaria debe ser solamente aplicado a estudios en los cuales todos los pacientes carecen de datos acerca de IFI activa al momento de la incorporación. En casos en los que los pacientes continúan con signos y síntomas de IFI, es más preciso describirlos como tratamientos de una IFI en remisión parcial.

Recientemente se publicó un estudio prospectivo extenso, abierto y multicentrico sobre profilaxis secundaria con voriconazol, centrado en la prevención de IFI recurrente en adultos receptores de trasplante alogénico de CMH. Los participantes debían haber presentado una IFI probada o probable por lo menos 12 meses antes del trasplante, de acuerdo con criterios de consenso modificados, y podían recibir trasplante alogénico de CMH por cualquier indicación y con cualquier régimen condicionante. En general, la incidencia acumulada de IFI fue del 7% al año y considerablemente inferior a la tasa de recaídas comunicadas en series anteriores. Dos pacientes interrumpieron el tratamiento debido a eventos adversos relacionados con éste (toxicidad hepática). Sobre la base de los datos disponibles, la profilaxis secundaria con voriconazol se muestra como segura y eficaz en la prevención de las recurrencias de las IFI luego de un trasplante alogénico de CMH, y posiblemente también en pacientes con tumores hematológicos que reciben quimioterapia para el cáncer.

Normativas de profilaxis antifúngica

Las directrices europeas importantes sobre profilaxis antifúngica incluyen aquellas recientemente presentadas en la 3ra Conferencia Europea sobre Infecciones en Leucemia (ECIL-3).

ECIL-3 utiliza el sistema original de clasificación sobre la calidad de la evidencia y la fortaleza de la recomendación de la Infectious Diseases Society of America (IDSA).

Durante la quimioterapia de inducción para la leucemia aguda, por ejemplo, el fármaco con mayor fuerza de recomendación es el posaconazol (grado de evidencia AI), seguido por anfotericina B liposomal en aerosol en combinación con fluconazol (BI), fluconazol (CI), itraconazol (CI) y poliénicos (CI). El segundo grupo de pacientes son los receptores de trasplante alogénico de CMH durante la fase neutropénica, en quienes el voriconazol (AI provisional, pendiente la publicación final de los estudios aleatorizados que compararon voriconazol con fluconazol e itraconazol) y el fluconazol (AI) se recomiendan con mayor fuerza. Las alternativas incluyen itraconazol (BI), anfotericina B liposomal en aerosol en combinación con fluconazol (BII), poliénicos (CI) y micafungina (CI). Finalmente, para pacientes con trasplante alogénico de CMH con EICH se sugiere como elección de primera línea para la profilaxis primaria al posaconazol (AI) y el voriconazol (AI provisional, pendiente la publicación final de los estudios aleatorizados que compararon voriconazol con fluconazol con itraconazol), seguidos por itraconazol (BI), fluconazol (CI) y poliénicos (CI). Las normativas recomiendan que las concentraciones séricas de posaconazol e itraconazol sean monitorizadas independientemente del grupo para asegurar los niveles terapéuticos de esos agentes. Las recomendaciones ECIL-3 sugieren profilaxis secundaria antifúngica durante un episodio de neutropenia prolongada o inmunosupresión grave luego de una IFI previamente documentada (AII). No se sugiere una terapia antifúngica particular como primera elección en esta situación clínica; en cambio, la selección de un fármaco profiláctico apropiado debe basarse en el patógeno específico causal de la IFI previa y en la respuesta a la terapia antifúngica durante el episodio.

También se han publicado normativas sobre profilaxis antifúngica en pacientes hematológicos en forma conjunta por el Center for International Blood and Marrow Transplant Group, entre otros.

Esas directrices recomiendan fluconazol (dosis iguales o mayores de 200 mg/día) como fármaco de elección para prevenir candidiasis invasiva, excepto aquella por Candida krusei o C. glabrata, en el trasplante alogénico de CMH en el período previo al «prendimiento» (AI); micafungina puede ser usada como una alternativa en esta situación clínica (BI). Para la prevención de candidiasis invasiva durante el período posprendimiento, se recomiendan voriconazol (BI) y posaconazol (BI) como opciones adecuadas. Las normas también recomiendan la quimioprofilaxis de infecciones por hongos filamentosos en pacientes con alto riesgo de tales IFI (BI), sea con itraconazol (BI), posaconazol (en pacientes con EICH; BI) o anfotericina B en aerosol (BII). El grupo no comentó acerca del voriconazol como profilaxis antifúngica primaria en receptores de CMH, debido a que los resultados de los estudios clínicos que compararon voriconazol con itraconazol e itraconazol no estaban disponibles en ese momento. Finalmente, se recomendó profilaxis secundaria con un agente activo sobre hongos filamentosos en receptores de CMH con AI previa (AII), con voriconazol como opción específica para esta situación clínica (AII).

Al ser utilizados como profilaxis antifúngica primaria en receptores alogénicos de CMH, el voriconazol y el posaconazol comparten varias similitudes: ambos son eficaces en pacientes con EICH postransplante, pueden requerir control terapéutico de fármacos para asegurar la eficacia de la profilaxis antifúngica, están disponibles en formulaciones orales y son activos contra hongos filamentosos y levaduras. Más aún, comparten los mismos efectos adversos gastrointestinales y hepáticos, como algunos de los eventos adversos relacionados más significativos. Sin embargo, a diferencia del voriconazol, el posaconazol podría prevenir la zigomicosis invasiva, aún cuando esta protección no es absoluta. Además, el voriconazol está disponible como formulación intravenosa para permitir la continuidad del tratamiento en caso de problemas con la absorción oral, ha sido evaluado exitosamente frente a otros agentes activos sobre hongos filamentosos en receptores alogénicos de CMH y ha demostrado ser eficaz en pacientes con trasplante de CMH sin EICH. Más aún, no hay al momento datos sobre el uso de posaconazol en menores de 13 años. Por lo tanto, se espera que las recomendaciones futuras sobre profilaxis antifúngica en pacientes hematológicos tengan en cuenta los resultados de estudios clínicos recientes con voriconazol.

Conclusiones

El voriconazol se presenta como eficaz para la prevención primaria y secundaria de IFI en pacientes hematológicos. Es generalmente seguro y bien tolerado en esa población. Los ensayos clínicos aleatorizados y controlados que evaluaron al voriconazol como profilaxis antifúngica primaria en pacientes neutropénicos tratados por tumores hematológicos ameritan su implementación. Los estudios epidemiológicos prospectivos que evaluaron el posible impacto de la profilaxis con voriconazol sobre la incidencia de zigomicosis podrían ser de valor, así como las investigaciones para establecer el rango terapéutico plasmático y los posibles ajustes de dosis durante el tratamiento concomitante con quimioterápicos metabolizados en el hígado.

Ref : INFECTO, HEMATO.

Especialidad: Bibliografía - Hematología - Infectología