Indicaciones Clínicas de la Teofilina

• TITULO : Indicaciones Clínicas de la Teofilina
• AUTOR : Barnes P
• TITULO ORIGINAL : Theophylline
• CITA : American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 188(8): 901-906, Oct 2013
• MICRO : La teofilina, administrada en dosis bajas, se asocia con efectos antiinflamatorios, motivo por el cual el fármaco está indicado en los pacientes con asma sin control adecuado, a pesar del uso de corticoides inhalatorios y broncodilatadores de acción prolongada. Además, por la activación de la histona desacetilasa-2, la teofilina revierte la resistencia a los esteroides.

Introducción

La teofilina, una dimetilxantina, es un fármaco accesible y económico, todavía muy utilizado en los pacientes con asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). En un principio, se la usó como diurético; las propiedades broncodilatadoras se identificaron posteriormente. En los países desarrollados, la teofilina representa el tratamiento de tercera línea, en combinación con la terapia convencional, en los pacientes con mal control de la enfermedad bronquial. Sin embargo, los agonistas beta₂-adrenérgicos tienen un efecto broncodilatador más intenso, en tanto que los corticoides inhalatorios (CI) ejercen efectos antiinflamatorios mucho más pronunciados. La teofilina se comercializa en preparados para uso oral (comprimidos de liberación inmediata y lenta) y como aminofilina, un preparado más soluble, que se utiliza por vía oral e intravenosa.

 

Mecanismo de acción de la teofilina

Inhibición de las fosfodiesterasas

La teofilina inhibe, de manera débil y no selectiva, las fosfodiesterasas (PDE), involucradas en el metabolismo de los nucleótidos cíclicos; el resultado final es el incremento de los niveles intracelulares de AMPc y de 3’ 5’ GMPc. Sin embargo, en presencia de concentraciones terapéuticas, la inhibición de las PDE es débil.

La relajación del músculo liso bronquial obedece fundamentalmente a la inhibición de la PD3; no obstante, se requieren concentraciones altas para lograr la relajación muscular máxima. La supresión de la liberación de mediadores de los macrófagos alveolares está mediada por la inhibición de la actividad de la PDE-4. La inhibición de la PDE podría interaccionar, de manera sinérgica, con los agonistas beta₂– adrenérgicos; no obstante, este efecto no ha sido confirmado in vivo ni en los estudios clínicos. Cabe destacar que la inhibición de las PDE es responsable de los efectos adversos más frecuentemente asociados con el uso de teofilina.

 

Antagonismo de los receptores de adenosina

En las concentraciones terapéuticas, la teofilina es un antagonista de los receptores A₁ y A₂ de la adenosina; el efecto sobre los receptores A3 es muy inferior. In vitro, la teofilina ejerce poca actividad sobre los músculos de las vías respiratorias de sujetos sanos; sin embargo, es activa frente a la broncoconstricción del músculo de las vías aéreas de los pacientes con asma, mediada por la liberación de histamina y leucotrienos. Por lo tanto, es posible que la adenosina induzca la liberación de mediadores de las células cebadas, en los pacientes con asma, por sus efectos sobre los receptores de adenosina_2B. La adenosina por vía inhalatoria genera broncoconstricción, un efecto que se evita en presencia de concentraciones terapéuticas de la droga; no obstante, este efecto no parece ser clínicamente relevante. En cambio, el antagonismo de los receptores de adenosina sería responsable de los efectos adversos graves –convulsiones y arritmias– asociados con el fármaco, mediante el bloqueo de los receptores A₁.

 

Interleuquina-10

La interleuquina (IL) 10 se asocia con efectos antiinflamatorios; en presencia de concentraciones plasmáticas altas de teofilina, los niveles de IL-10 aumentan, por inhibición de la PDE. El efecto, sin embargo, no se produce con las dosis bajas que se utilizan en el asma.

 

Efectos sobre la transcripción

La teofilina evita la translocación del factor de transcripción nuclear proinflamatorio NF-kappaB. El efecto obedece a la inhibición de la degradación del factor I-kappaBalfa. Estos efectos, no obstante, se producen en presencia de concentraciones elevadas.

 

Efectos sobre la supervivencia celular

In vitro, la teofilina induce la apoptosis de los neutrófilos, mediante la reducción de la proteína antiapoptótica Bcl-2. El fármaco también motiva la apoptosis de los linfocitos T. La reducción de los niveles de NAD, secundaria al estrés oxidativo y a la inhibición de la poli-(ADP-ribosa)-polimerasa 1 (PARP-1), parece otro de los mecanismos involucrados en la muerte celular.

 

Activación de la histona desacetilasa 2 

En concentraciones bajas, la teofilina se asocia con activación de la histona desacetilasa 2 (HDAC2), especialmente cuando la actividad de ésta se encuentra reducida por el estrés oxidativo. En células bronquiales de pacientes con EPOC, en las cuales la actividad de HDAC2 está fuertemente disminuida, la teofilina (10^-6 M) restaura la actividad enzimática y revierte el estado de resistencia a los corticoides. El efecto no depende de la inhibición de la PDE ni del antagonismo sobre los receptores de adenosina, sino que obedece a la inhibición selectiva de la fosfoinositósido-3-quinasa-delta (PI3K-delta), activada por el estrés oxidativo e involucrada en la inhibición de la actividad de HDAC2, mediante su fosforilación. La teofilina reduce la formación de peroxinitrito y aumenta la actividad de HDAC2 en los pacientes con asma y EPOC.

 

Propiedades farmacocinéticas

En presencia de concentraciones plasmáticas por debajo de 10 mg/l, el efecto broncodilatador de la teofilina es escaso; los niveles superiores a los 25 mg/l se asocian con el aumento considerable del riesgo de efectos adversos. Por ende, el espectro terapéutico de la teofilina es de 5 a 15 mg/l. La dosis necesaria para lograr estos niveles varía de un paciente a otro, esencialmente como consecuencia de la variabilidad en la depuración por parte del sistema enzimático hepático citocromo P450.

La teofilina se absorbe rápidamente y en forma completa. El metabolismo de este fármaco depende casi exclusivamente de la CYP1A2; en presencia de concentraciones plasmáticas más elevadas, también participa la CYP2E1. Los pacientes de 1 a 16 años, los fumadores y los sujetos que consumen marihuana tienen mayor depuración de la teofilina. El uso simultáneo de fenitoína, fenobarbital o rifampicina, asociados con el aumento de la actividad de la CYP450, acelera el metabolismo de la teofilina, motivo por el cual su dosis debe ser más alta. En los pacientes con trastornos hepáticos, neumonía e insuficiencia cardíaca y en aquellos tratados con eritromicina, quinolonas, alopurinol, cimetidina, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (fluvoxamina) e inhibidores de la 5-lipooxigenasa (zileutón), la depuración disminuye considerablemente, de modo tal que los niveles plasmáticos deben monitorizarse en forma regular.

Las infecciones virales y la vacunación contra la influenza también disminuyen la depuración de la teofilina; estas situaciones son particularmente relevantes en la población pediátrica. En los pacientes tratados con teofilina de liberación lenta, los niveles séricos deben valorarse a las 4 horas de la última dosis.

 

Propiedades farmacodinámicas

In vitro, la teofilina induce la relajación de las vías aéreas, mediante el incremento de los niveles intracelulares de AMPc. Sin embargo, en concentraciones terapéuticas, el efecto broncodilatador es débil y prácticamente no se observa en presencia de niveles séricos < 10 mg/l.

En los pacientes con asma, la administración de aminofilina por vía intravenosa se asocia con broncodilatación rápida, probablemente como consecuencia de la relajación del músculo liso de las vías aéreas; ejerce una protección débil sobre la broncoconstricción inducida por histamina, metacolina o la actividad física. En los pacientes con EPOC, la teofilina reduce el atrapamiento aéreo, un fenómeno que refleja los efectos del fármaco sobre las vías aéreas periféricas.

La teofilina también se asocia con diversos efectos antiinflamatorios, incluso en presencia de concentraciones plasmáticas bajas. In vitro, este fármaco inhibe la liberación de los mediadores de las células cebadas y la producción de especies reactivas de oxígeno en los neutrófilos. Sin embargo, estos efectos sólo se observan cuando los niveles de la droga son elevados. La teofilina en dosis bajas disminuye la respuesta tardía y la infiltración eosinofílica, en el contexto de la inhalación de alérgenos. En un estudio en pacientes con asma, la teofilina redujo el número de eosinófilos en bronquios, lavado broncoalveolar (LBA) y esputo inducido. En los pacientes con asma nocturna se asocia con la reducción del recuento de neutrófilos en el LBA. En los sujetos con EPOC, la teofilina disminuye el recuento de neutrófilos en esputo inducido y la concentración de CXCL8. En concentraciones altas, la teofilina inhibe la proliferación de los linfocitos T CD4+ y T CD8+ y la respuesta quimiotáctica de los linfocitos; estos efectos obedecen a la inhibición de la PDE.

La aminofilina aumenta las contracciones del diafragma y revierte el agotamiento de este músculo; sin embargo, todavía no se ha determinado la relevancia clínica de estos efectos.

 

Indicaciones clínicas de la teofilina

Exacerbaciones agudas del asma y EPOC

La aminofilina por vía intravenosa ha sido muy utilizada para el tratamiento de las exacerbaciones agudas del asma y la EPOC. Sin embargo, una revisión sistemática no reveló beneficios cuando la aminofilina se agregó a los agonistas beta₂-adrenérgicos; en cambio, los efectos adversos fueron más frecuentes en los pacientes que recibieron tratamiento combinado. Un trabajo sugirió los mismos resultados en niños. Por lo tanto, esta forma de terapia debe reservarse para la minoría de pacientes con asma aguda grave que no responden satisfactoriamente al tratamiento con agonistas beta_2-adrenérgicos por vía inhalatoria. En este contexto, la concentración del fármaco debe ser monitorizada. La aminofilina no es útil para el tratamiento de las exacerbaciones agudas de la EPOC.

 

Asma crónica

La teofilina está recomendada, en combinación con los broncodilatadores, en los pacientes con asma de difícil control, a pesar de la utilización de dosis altas de CI y beta₂-agonistas de acción prolongada (BAAP). El agregado de teofilina a la terapia de base se asocia con mejor control de la enfermedad, en comparación con la duplicación de la dosis de CI. Las mejoras en la capacidad vital forzada (CVF) son más importantes que las del volumen espiratorio forzado en el primer segundo (VEF₁), un fenómeno que sugiere que la teofilina mejora el atrapamiento aéreo y dilata las vías aéreas periféricas. Debido a que los efectos favorables aparecen lentamente, es probable que éstos se relacionen con la actividad antiinflamatoria de la droga. El tratamiento con dosis bajas de teofilina también es eficaz en los pacientes asmáticos y fumadores, quienes muestran escasa respuesta a los CI.

 

EPOC

En los pacientes con EPOC, la teofilina mejora la capacidad para la actividad física y disminuye el atrapamiento aéreo. En los sujetos con EPOC grave, administrada en dosis altas, asociadas con niveles plasmáticos de 10 a 20 mg/l, induce efectos broncodilatadores, adicionales a los que se logran con los BAAP. En un estudio, el tratamiento con dosis bajas de teofilina redujo el índice de exacerbaciones agudas en aproximadamente un 50%. En los macrófagos de los pacientes con EPOC, la teofilina restaura la actividad de la HDAC2 y revierte la resistencia a los corticoides. En dosis moderadas, la teofilina en combinación con CI se asocia con efectos antiinflamatorios y con mejoría más pronunciada del VEF₁.

 

Apnea en los neonatos pretérmino

La teofilina evita la recurrencia de las apneas y la bradicardia en los neonatos pretérmino.

 

Esquemas de dosificación

La dosis recomendada de aminofilina por vía intravenosa es de 6 mg/kg, en infusión de 20 a 30 minutos, seguida de una dosis de mantenimiento de 0.5 mg/kg/hora.

Para el tratamiento por vía oral se utilizan los preparados de liberación sostenida, que se asocian con niveles plasmáticos estables durante 12 a 24 horas. La dosis recomendada es de 200 mg a 400 mg, dos veces por día; la mitad de la dosis induce efectos antiinflamatorios. Una vez que se establece la dosis óptima, los niveles plasmáticos suelen mantenerse estables.

En comparación con el uso de BAAP, el agregado de teofilina de liberación lenta es más rentable, pero menos eficaz.

 

Efectos adversos

En las dosis convencionales, la teofilina se asocia frecuentemente con efectos adversos, especialmente en presencia de niveles plasmáticos > 20 mg/l. Sin embargo, los efectos adversos también se observan en los pacientes que presentan concentraciones plasmáticas más bajas. Las cefaleas, las náuseas y los vómitos, el aumento de la secreción ácida gástrica y el reflujo gastroesofágico son los efectos adversos más comunes. En concentraciones altas, también puede ocasionar convulsiones y arritmias cardíacas. La doxofilina, disponible en ciertos países, es otra metilxantina con eficacia similar a la de la teofilina, pero más segura.

El reconocimiento precoz de los factores que aumentan o reducen los niveles plasmáticos de la teofilina es esencial, en términos de seguridad. La teofilina nunca debe administrarse simultáneamente con el roflumilast, ya que ambos son inhibidores de la PDE-4.

 

Normativas y conclusiones

La Global Initiative for Asthma recomienda considerar el uso de teofilina como tratamiento adicional en los pacientes con mal control del asma a pesar del uso de CI (paso 3), así como también en los pacientes con mal control del asma en el contexto de la terapia con CI más BAAP (pasos 4 y 5). En los niños, la teofilina puede utilizarse comok terapia de control (paso 2), pero es menos eficaz que los CI. En los pacientes con asma grave, aguda, no se recomienda el uso de aminofilina por vía intravenosa.

Los efectos antiinflamatorios y la capacidad potencial de revertir la resistencia a los corticoides son dos aspectos que han motivado gran interés por la teofilina en los últimos años. Asimismo, los beneficios obtenidos con la teofilina en dosis bajas sugieren que, en el futuro, los inhibidores de la PI3Kdelta podrían ser particularmente útiles para el tratamiento de la obstrucción bronquial resistente a los corticoides.

El roflumilast, un inhibidor selectivo de la PDE-4, se utiliza en los pacientes con EPOC por sus efectos antiinflamatorios; sin embargo, su uso se ve limitado por los efectos adversos, especialmente diarrea, náuseas y vómitos. Debido a que los inhibidores de la PDE no se asocian con la recuperación de la actividad de la HDAC2, estos agentes no son aptos para revertir la resistencia a los corticoides. En cambio, la terapia con dosis bajas de teofilina parece particularmente útil en este sentido. 

Especialidad: Neumonología