Indicaciones de los Nitratos en los Pacientes con Insuficiencia Cardíaca Congestiva

• AUTOR : Vizzardi E, Bonadei I, Cas L y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : When Shoud We Use Nitrates in Congestive Heart Failure?
• CITA : Cardiovascular Therapeutics 31(1):27-31, 2013
• MCIRO : Los nitratos orgánicos representan el tratamiento de primera línea para la enfermedad cardíaca isquémica; más recientemente, sin embargo, los estudios confirmaron la utilidad de estos fármacos en los pacientes con insuficiencia cardíaca aguda y crónica.

Introducción

En los pacientes internados con insuficiencia cardíaca (IC) suelen indicarse vasodilatadores por vía intravenosa. Los nitrovasodilatadores son un grupo heterogéneo de fármacos que liberan óxido nítrico; incluyen los nitratos orgánicos (NO), por ejemplo la nitroglicerina, y los nitratos inorgánicos, como el nitroprusiato de sodio. Las recomendaciones europeas y americanas recientes hacen hincapié en el posible beneficio de la nitroglicerina, el nitroprusiato de sodio y la nesiritida (un análogo del péptido natriurético tipo B humano [BNP, B-type natriuretic peptide]), en combinación con diuréticos, en el tratamiento de la IC aguda y crónica.

En el presente artículo, los autores revisaron el uso de los NO en los pacientes con IC aguda y crónica.

Mecanismo de acción de los NO

Los NO son prodrogas que se convierten en los metabolitos activos, especialmente en las células de músculo liso. La biotransformación se asocia con la formación de NO o de S-nitrosotioles que estimulan la guanilato ciclasa y la producción de guanosín monofosfato cíclico (GMPc) en la pared vascular. El GMPc reduce los niveles intracelulares de calcio al disminuir el flujo del ión desde el espacio extracelular y el retículo endoplásmico. El resultado final es la vasodilatación arterial y venosa. La síntesis y liberación de prostaciclinas endoteliales también contribuirían en los efectos vasodilatadores. El metabolismo de los NO tiene lugar en el lecho vascular, en la sangre y en el hígado.

Los NO son sumamente utilizados para el tratamiento de la angina de pecho y de los síndromes coronarios agudos. En los pacientes con IC isquémica también resultan eficaces, ya que los efectos vasculares modifican favorablemente la precarga y la poscarga; además, los NO corrigen los desequilibrios entre el consumo y el aporte de oxígeno en el miocardio. Estos fármacos se asocian con reducciones importantes de las presiones de llenado del ventrículo izquierdo y derecho, de la resistencia vascular pulmonar y sistémica y de la presión arterial sistémica, de modo tal que para un mismo volumen, la presión de llenado disminuye. Los NO aumentan moderadamente el volumen minuto. El mecanismo de acción de los NO (nitroglicerina) y del nitroprusiato de sodio difiere parcialmente.

NO en la IC aguda

Si bien los NO se utilizan desde hace tiempo como vasodilatadores para el tratamiento de la IC aguda, estos agentes nunca fueron evaluados en estudios aleatorizados y prospectivos. En la EuroHeart Failure Survey la utilización de NO fue muy variable, desde 6% hasta 70% según las regiones; en otro estudio efectuado en los EE.UU. se observaron resultados similares.

En 2 trabajos a pequeña escala en pacientes internados en unidades de cuidados intensivos con edema agudo de pulmón, la nitroglicerina por vía intravenosa en dosis altas se asoció con mejoría significativa de la evolución intrahospitalaria. En el primero de ellos, 104 pacientes fueron tratados con dosis altas de dinitrato de isosorbide (DI, 3 mg en bolo intravenoso seguido de infusión cada 5 minutos) y dosis bajas de furosemida (40 mg) o con dosis altas del diurético (80 mg en bolo por vía intravenosa, cada 15 minutos) y dosis bajas de DI (1 mg/hora, con aumentos de 1 mg/hora cada 10 minutos). En el otro ensayo se reclutaron 40 pacientes que fueron asignados al tratamiento con bolos repetidos de 4 mg de DI por vía intravenosa cada 4 minutos o a ventilación positiva de la vía aérea en dos niveles más la dosis estándar de DI (10 µmol/minuto al inicio con aumentos de 10 µmol/minuto cada 5 a 10 minutos).

El Vasodilatation in the Management of Acute CHF (VMAC) fue el único estudio aleatorizado y controlado con placebo destinado a comparar la eficacia de la nitroglicerina, la nesiritida o el placebo, en combinación con el tratamiento convencional, en sujetos con IC aguda. Los resultados del trabajo revelaron que las dosis habitualmente usadas de nitroglicerina por vía intravenosa (30 a 60 µg/minuto) no se asocian con mejoría sintomática ni hemodinámica. Probablemente, añaden los autores, la falta de respuesta obedeció a la «resistencia a los nitratos». El fenómeno ha sido descrito con anterioridad en pacientes con IC y sugiere la necesidad de utilizar dosis más altas, superiores a los 120 µg/minuto. En un estudio reciente, en comparación con la administración de dosis estándares (20 mg) de nitroglicerina en las primeras 48 horas, la terapia con dosis altas por vía transdérmica o sublingual (82.4 mg) indujo un descenso más importante de los niveles séricos del BNP en pacientes con IC aguda. La nitroglicerina por vía transdérmica y los nitratos por vía intravenosa se asocian con los mismos efectos hemodinámicos.

NO en la IC crónica

Numerosos trabajos han analizado la eficacia de los NO en la IC crónica. En muchos de ellos se evaluaron los efectos del tratamiento combinado con DI más hidralazina, asociado con efectos hemodinámicos similares a los que se logran con el nitroprusiato, como consecuencia de la vasodilatación venosa predominante del DI y los efectos vasodilatadores arteriales de la hidralazina. Según un grupo de investigadores, la combinación de DI (un dador de óxido nítrico) y un antioxidante (hidralazina) parece asociarse con beneficios determinados en términos de la reversión o la menor progresión de la IC crónica.

El Vasodilator-Heart Failure Trial (V-HeFT) I fue la primera investigación que evaluó los efectos del DI más hidralazina sobre la mortalidad en pacientes con IC crónica. El estudio abarcó 642 hombres, asignados a placebo, prazosina (20 mg por día) o DI más hidralazina (160 mg/300 mg, respectivamente), en combinación con un diurético y digoxina. Ningún paciente fue tratado con beta bloqueantes, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) o antagonistas de los receptores de angiotensina (ARA). La combinación de DI más hidralazina mejoró el pronóstico de los pacientes con IC crónica.

En el V-HeFT II se compararon los efectos del DI y la hidralazina con la terapia neurohormonal (enalapril en dosis de 20 mg diarios) en 804 pacientes con IC crónica, en su mayoría clase II o III de la New York Heart Association (NYHA); los tratamientos se agregaron a la terapia estándar con un diurético y digoxina. Sin embargo, los pacientes no recibieron beta bloqueantes. En el V-HeFT II, el enalapril se asoció con un efecto más favorable sobre la supervivencia a los 2 años en comparación con la combinación de hidralazina más DI. Sin embargo, este último esquema fue particularmente útil para mejorar la evolución a corto plazo en términos de la tolerancia a la actividad física y la fracción de eyección del ventrículo izquierdo.

Los análisis por subgrupos de ambos trabajos revelaron que los efectos favorables de la combinación de DI más hidralazina son particularmente importantes en los sujetos de raza negra. En función de estos hallazgos, se diseñó el African-American Heart Failure Trial (A-HeFT), una investigación aleatorizada que abarcó 1 050 hombres y mujeres afroamericanos con IC clase III o IV de la NYHA. Los participantes fueron asignados a tratamiento con placebo o DI más hidralazina, en combinación con diuréticos (en el 90% de los casos), digoxina (60% de los pacientes), IECA (70%), ARA (17%), beta bloqueantes (74%) y espironoloctona (39%). El protocolo se interrumpió en forma prematura después de una mediana de seguimiento de 10 meses al comprobarse una reducción significativa de la mortalidad entre los pacientes tratados con DI más hidralazina. Este esquema también mejoró la calidad de vida y disminuyó el riesgo de internación.

Los hallazgos en conjunto, señalan los autores, avalan fuertemente el agregado de DI más hidralazina a la terapia convencional en los sujetos afroamericanos con IC crónica. Los resultados para los pacientes de raza blanca, sin embargo, todavía no son concluyentes.

En un estudio reciente, el agregado de dosis fijas de DI más hidralazina a la terapia de bloqueo neurohormonal se asoció con un perfil hemodinámico más favorable y con mejor evolución clínica a largo plazo en pacientes con IC avanzada y bajo volumen minuto, independientemente de la raza.

Recomendaciones vigentes

La European Society of Cardiology (ESC) recomienda, para los pacientes con IC aguda con presión arterial sistólica > 110 mm Hg, el tratamiento con nitroglicerina en infusión continua, en dosis iniciales de 10 a 20 µg/minuto con incrementos hasta 200 µg/minuto o DI en una dosis inicial de 1 mg/hora con aumentos hasta 10 mg/hora (recomendación de clase I, nivel de evidencia B). En cambio, estos esquemas deben indicarse con máxima precaución en los pacientes con presión arterial sistólica de 90 a 110 mm Hg.

Las normas de la American Heart Association (AHA), por su parte, recomiendan el uso de vasodilatadores por vía intravenosa (por ejemplo nitroglicerina) en combinación con diuréticos, especialmente en los pacientes que no responden satisfactoriamente al tratamiento exclusivo con estos últimos. La misma recomendación es válida para los pacientes con sobrecarga hídrica sintomática, en ausencia de hipotensión arterial sistémica (recomendación de clase IIa, nivel de evidencia C).

En los pacientes con IC crónica, la ESC recomienda el uso de DI más hidralazina (recomendación de clase I, nivel de evidencia B) como alternativa a la terapia con IECA/bloqueantes de los receptores de angiotensina en los pacientes que no toleran estos últimos fármacos, en combinación con IECA en los sujetos que no toleran los ARA o los antagonistas de la aldosterona y en los pacientes afroamericanos. Igualmente, las normativas de la AHA hacen hincapié en la utilidad del DI más hidralazina en los sujetos afroamericanos que persisten con síntomas moderados a graves a pesar del tratamiento óptimo con IECA, beta bloqueantes y diuréticos (nivel de evidencia B). Las guías de la Heart Failure Society of America también recomiendan el uso de DI más hidralazina como terapia estándar en combinación con beta bloqueantes e IECA en los sujetos afroamericanos con IC, reducción de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo y síntomas moderados a graves (nivel de evidencia A) o síntomas leves (nivel de evidencia B) y en los individuos no afroamericanos con IC, disminución de la fracción de eyección y persistencia de los síntomas a pesar del tratamiento óptimo (nivel de evidencia C).

Conclusiones

Los NO representan la terapia de primera línea para la enfermedad cardíaca isquémica; más recientemente, sin embargo, los estudios confirmaron la utilidad de estos fármacos en los pacientes con IC aguda y crónica. En ausencia de hipotensión arterial, los NO son agentes seguros, económicos y particularmente beneficiosos en los pacientes con IC congestiva, señalan por último los autores.

Ref : CARDIO.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología