Indicaciones de los Nuevos Antiagregantes Plaquetarios

• TITULO : Indicaciones de los Nuevos Antiagregantes Plaquetarios
• AUTOR : Sabouret P, Taiel-Sartral M
• TITULO ORIGINAL : New Antiplatelet Agents in the Treatment of Acute Coronary Syndromes
• CITA : Archives of Cardiovascular Diseases 107(3): 178-187, Mar 2014
• MICRO : Los antagonistas de los receptores plaquetarios P2Y12 son esenciales para la prevención de nuevos episodios de isquemia en los enfermos que presentan síndromes coronarios agudos. Se revisan las propiedades clínicas y farmacológicas de los agentes disponibles en la actualidad.

 

Introducción

En los países occidentales, los síndromes coronarios agudos (SCA) representan una causa importante de internaciones y de consultas a las salas de guardia. Si bien las opciones terapéuticas mejoraron considerablemente en los últimos años, los SCA todavía se asocian con una importante morbimortalidad.

La ruptura aguda de las placas de ateroma se asocia con activación, adhesión y agregación plaquetaria, procesos cruciales en los primeros pasos de la trombosis. Los antiagregantes plaquetarios que inhiben los receptores plaquetarios P2Y₁₂ representan, en la actualidad, el abordaje terapéutico óptimo para prevenir y evitar las complicaciones y la recurrencia de eventos isquémicos agudos; el mismo abordaje se aplica en los enfermos sometidos a intervenciones coronarias percutáneas (ICP).

Según las pautas de la European Society of Cardiology (ESC) y de la American Heart Association (AHA), los SCA se clasifican en aquellos que presentan elevación del segmento ST (SCA-ST) y los que no se asocian con esta alteración (SCA-nST). En estos enfermos se recomienda el tratamiento antiagregante plaquetario dual con aspirina y un antagonista de los receptores P2Y₁₂.

 

Clopidogrel

El clopidogrel es una tienopiridina de segunda generación que se une en forma específica e irreversible a los receptores plaquetarios purinérgicos P2Y₁₂ e inhibe la activación y la agregación plaquetaria mediada por ADP. Es un profármaco que se metaboliza al producto activo en el hígado. Hasta hace poco, se lo consideraba el tratamiento estándar para la terapia antiagregante plaquetaria dual. Sin embargo, como es un fármaco que actúa lentamente, la inhibición de la agregación plaquetaria en el momento de la ICP precoz o urgente puede no ser la adecuada. Además, debido a sus efectos irreversibles y a la variabilidad interindividual considerable en la recuperación de la función de las plaquetas, el riesgo de hemorragia en los enfermos sometidos a cirugía, incluida la cirugía de derivación coronaria con injerto (CABG, por su sigla en inglés) es elevado. La respuesta farmacodinámica también varía sustancialmente de un sujeto a otro; algunos pacientes persisten con reactividad plaquetaria alta a pesar del tratamiento con clopidogrel. Esta situación se asocia con un aumento considerable del riesgo de eventos trombóticos.

En el estudio CURE, 12 562 pacientes con SCA-sST fueron asignados, en el transcurso de las primeras 24 horas posteriores al inicio de los síntomas, a aspirina o a aspirina más una dosis de carga de clopidogrel de 300 mg, seguida de la dosis de mantenimiento de 75 mg. El tratamiento con clopidogrel redujo un 20% el riesgo relativo del parámetro combinado de análisis: mortalidad por causas cardiovasculares, infarto agudo de miocardio (IAM) no mortal y accidente cerebrovascular (ACV), en comparación con los enfermos que sólo recibieron aspirina. En el CLARITY-TIMI 28, los enfermos con IAM con elevación del segmento ST (IAM-ST) tratados con clopidogrel tuvieron los mismos beneficios.

En el CURRENT-OASIS 7 se analizó la eficacia de una dosis de carga más alta (600 mg el primer día, 150 mg en los días 2 a 7 y, posteriormente, 75 mg por día). Este esquema no se asoció con ventajas particulares en lo que respecta a la variable primaria de análisis, que incluyó la mortalidad cardiovascular, el IAM o el ACV a los 30 días (hazard ratio [HR]: 0.94; intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: 0.83 a 1.06; p = 0.3). Sin embargo, se comprobó un aumento considerable del riesgo de eventos hemorrágicos (2.5% los pacientes que recibieron la dosis más alta de clopidogrel, en comparación con 2% en los asignados a la dosis baja; HR = 1.24; IC 95%: 1.05 a 1.46; p = 0.01). En el subgrupo de 17 263 pacientes sometidos a ICP, la dosis alta de clopidogrel fue más eficaz en los que tenían riesgo moderado a alto (incidencia del parámetro combinado de análisis a los 30 días del 3.9%, en comparación con 4.5%; HR = 0.86; IC 95%: 0.74 a 0.99; p = 0.039). El estudio COMMIT, con la inclusión de 45 852 pacientes, confirmó estos hallazgos.

 

Nuevos agentes antiagregantes plaquetarios

Los nuevos inhibidores de P2Y₁₂ actúan más rápidamente y de manera más predecible. El prasugrel y el ticagrelor están recomendados para el tratamiento de los enfermos con SCA-sST o con IAM-ST. El cangrelor se administra por vía intravenosa y el inicio del efecto puede ser más rápido.

Prasugrel

El prasugrel es una tienopiridina de tercera generación, con un mecanismo de acción similar al del clopidogrel (inhibición irreversible de la unión al ADP). Sin embargo, como consecuencia de la formación más eficiente del metabolito activo, el efecto se observa poco tiempo después de la ingesta. El profármaco se hidroliza rápidamente por acción de las carboxilesterasas; en la formación del metabolito final activo participa el sistema enzimático P-450 (CYP 3A4, CYP2B6 y CYP2C9). El metabolismo mediado por esterasas tiene lugar fundamentalmente en el intestino, al igual que la oxidación mediada por CYP.

Los polimorfismos de CYP2C9, CYP2C19, CYP2C17 y ABCB1, los cuales influyen en el metabolismo del clopidogrel, no afectan la eficacia clínica ni las variables farmacocinéticas y farmacodinámicas del prasugrel; la concentración plasmática máxima del metabolito activo del prasugrel se logra a los 30 minutos, en tanto que la inhibición máxima de la agregación plaquetaria ocurre entre 2 y 4 horas después de la ingesta del fármaco.

En el estudio ACAPULCO se determinaron los efectos farmacodinámicos de una dosis de mantenimiento de 10 mg de prasugrel en 56 pacientes con angina de pecho inestable (API) o IAM sin elevación del segmento ST (IAM-sST) respecto del tratamiento con dosis altas de clopidogrel (150 mg diarios) luego de una dosis de carga de 900 mg. El prasugrel se asoció con una inhibición más intensa de la agregación plaquetaria.

Las ventajas del prasugrel se confirmaron en el OPTIMUS-3, estudio que comparó el efecto del clopidogrel en dosis altas, respecto del de prasugrel, en 35 pacientes con diabetes tipo 2 y enfermedad coronaria. A las 4 horas de la dosis de carga, el prasugrel indujo mayor inhibición de la agregación plaquetaria, en comparación con el clopidogrel (media de los cuadrados mínimos [MCM] de 89.3% y 27.7%, respectivamente; p < 0.0001); la misma diferencia se comprobó luego de 7 días de administración de la dosis de mantenimiento (61.8% y 44.2%; p < 0.0001).

La superioridad del prasugrel también se constató en el estudio en fase II Prasugrel in Comparison to Clopidogrel for Inhibition of Platelet Activation and Aggregation (PRINCIPLE-TIMI), que comparó la eficacia de 60 mg de prasugrel respecto de la dosis de carga de clopidogrel de 600 mg. Asimismo, el tratamiento de mantenimiento con 10 mg diarios de prasugrel se asoció con mayor inhibición plaquetaria respecto de la terapia con 150 mg de clopidogrel por día.

La seguridad del prasugrel se confirmó en el estudio en fase II Joint Utilization of Medications to Block Platelets Optimally – Thrombolysis in Myocardial Infarction (JUMBO-TIMI). En este ensayo se compararon 3 dosis de prasugrel (7.5, 10 y 15 mg diarios) respecto de clopidogrel. El índice de eventos hemorrágicos a los 30 días fue numérica, pero no estadísticamente, más alto en los pacientes asignados a prasugrel; el sangrado en los accesos vasculares fue la complicación hemorrágica más frecuente.

En el TRITON-TIMI 38 se evaluaron 13 608 enfermos con riesgo moderado o alto de SCA, incluidos 10 074 pacientes con API o IAM-sST y 3 534 enfermos con IAM-ST que serían sometidos a ICP. Los pacientes recibieron una dosis de carga de prasugrel de 60 mg y, luego, 10 mg por día o 300 mg de clopidogrel, seguidos de 75 mg por día. El tratamiento se mantuvo durante 6 a 15 meses. La administración de prasugrel se asoció con una reducción del 19% del riesgo del parámetro combinado de evaluación (mortalidad por eventos cardiovasculares, IAM no mortal y ACV no mortal) respecto del tratamiento con clopidogrel; el número de eventos isquémicos fue más bajo en el grupo de prasugrel (número necesario para tratar [NNT]: 46). Sin embargo, el prasugrel también se asoció con mayor riesgo de hemorragia; el 2.4% de los enfermos asignados a prasugrel sufrieron al menos un episodio de hemorragia TIMI mayor, no relacionado con la CABG; entre los pacientes tratados con clopidogrel, el índice fue de 1.8% (HR = 1.32; IC 95%: 1.03 a 1.68; p = 0.03); el número necesario para dañar (NND) fue de 167. Por lo tanto, el beneficio neto del prasugrel fue significativo. A partir de los resultados del TRITON, el prasugrel fue aprobado en 2009 por la Food and Drug Administration de los Estados Unidos y por la European Medicines Agency.

Ticagrelor

El ticagrelor es el primer agente del grupo denominado ciclo-pentil-triazolo-pirimidinas (CPTP) y el primer antagonista selectivo reversible de los receptores P2Y₁₂. A diferencia de las tienopiridinas, el efecto del ticagrelor sobre la agregación plaquetaria inducida por ADP es reversible y no competitivo. El fármaco, aunque no evita la fijación de ADP, modifica las señales derivadas de los receptores para ADP y la agregación de las plaquetas. El ticagrelor actúa directamente, es decir, no debe ser transformado en el metabolito activo. Los polimorfismos de CYP2C19 y ABCB1 no afectan sus efectos. Luego de su ingesta, el efecto se inicia rápidamente. La concentración plasmática máxima y la inhibición plaquetaria máxima se observan entre 1 y 3 horas después de su administración. Sin embargo, al igual que con el prasugrel, los estudios más recientes sugirieron que la inhibición óptima de la agregación plaquetaria no se produce antes de la hora. El ticagrelor tiene una vida media corta, una ventaja importante cuando es necesario revertir rápidamente el efecto antiagregante plaquetario, por ejemplo, en los sujetos que serán sometidos a CABG. Empero, esta misma característica puede acompañarse de un aumento del riesgo de eventos isquémicos agudos, como trombosis del stent, sobre todo en los enfermos en quienes se colocan stentsliberadores de fármacos.

En el estudio RESPOND, el ticagrelor revirtió la falta de respuesta al clopidogrel en pacientes con enfermedad coronaria estable; el tratamiento se asoció con una reducción significativamente más importante de la agregación plaquetaria, en comparación con la administración de dosis altas de clopidogrel.

El estudio PLATO tuvo por finalidad comparar la eficacia del clopidogrel y del ticagrelor en 18 624 pacientes con SCA. Los enfermos fueron asignados a ticagrelor (dosis de carga de 180 mg, seguida de 90 mg 2 veces por día) o clopidogrel (dosis de carga de 300 a 600 mg, seguida de 75 mg por día). La terapia se inició en el transcurso de las 24 horas posteriores al comienzo de los síntomas; todos los enfermos recibieron, también, aspirina. A los 12 meses de seguimiento, la incidencia del criterio combinado de análisis (mortalidad por causas cardiovasculares, IAM y trombosis delstent) fue 16% más baja en los enfermos tratados con ticagrelor (9.8%, respecto de 11.7%; p < 0.001), con un NNT de 53. No obstante, también se comprobó un incremento del riesgo de hemorragia mayor no vinculada a la CABG, según la definición del PLATO (4.5% y 3.8%, respectivamente; p = 0.03) y la definición TIMI (2.8% y 2.2% en el mismo orden; p = 0.025), con un NND de 167. El ticagrelor fue particularmente eficaz en los pacientes con enfermedad renal crónica, en quienes se comprobó una reducción del 21% en el índice del criterio principal de valoración y una disminución del 28% en los índices de mortalidad, sin mayor riesgo de eventos hemorrágicos. El ticagrelor fue aprobado en Europa y los Estados Unidos en 2010 y 2011, respectivamente.

Cangrelor

El cangrelor pertenece a una familia de análogos de ATP, relativamente resistentes a la degradación por las endonucleotidasas. El fármaco no debe ser transformado en el metabolito activo y actúa como un antagonista competitivo reversible de los receptores P2Y₁₂. Cuando se lo administra por vía intravenosa, tiene una vida media de menos de 5 minutos. Si bien actúa rápidamente, el efecto desaparece en el transcurso de la hora después de interrumpido el tratamiento. Por estas características, se utiliza especialmente en las situaciones agudas en las que se requiere la inhibición rápida de la agregación plaquetaria.

Sin embargo, los estudios CHAMPION-PCI y CHAMPION-PLATFORM, en los cuales se comparó la eficacia de 600 mg de clopidogrel y cangrelor en pacientes con SCA sometidos a ICP fueron interrumpidos en forma prematura ante la falta de evidencia de una mayor eficacia del cangrelor. Incluso así, este último se asoció con índices más bajos de trombosis del stent y de mortalidad por cualquier causa. Posiblemente, la definición de IAM aplicada en los estudios explique, en parte, los resultados. De hecho, el análisis global de los datos de ambos estudios, en el cual se utilizó la definición universal de IAM, señaló una reducción significativa de la incidencia de eventos isquémicos precoces en los pacientes con SCA-sST tratados con cangrelor y sometidos a ICP, en comparación con los asignados al clopidogrel.

En el estudio CHAMPION-PHOENIX se compararon estos 2 fármacos en 11 145 enfermos sin tratamiento anterior con inhibidores de los receptores P2Y₁₂. El índice del criterio principal de valoración (mortalidad, IAM y trombosis del stent) fue del 4.7% en el grupo asignado a cangrelor y del 5.9% en los pacientes que recibieron clopidogrel (odds ratio [OR]: 0.78; 0.005); el beneficio del cangrelor fue esencialmente atribuible a la menor incidencia de trombosis del stent y de IAM en el contexto del procedimiento de revascularización coronaria (p = 0.01). Los índices del criterio principal de seguridad fueron de 0.16% y 0.11% en los pacientes tratados con cangrelor y clopidogrel, respectivamente (p = 0.44). Sin embargo, se requieren más estudios para establecer con certeza la utilidad del cangrelor y para definir los esquemas de pasaje de este tratamiento a la administración de prasugrel o ticagrelor.

 

Relevancia clínica de los nuevos agentes

Las guías europeas recomiendan el agregado temprano de inhibidores de P2Y₁₂ al tratamiento con aspirina en los enfermos con SCA-sST; la terapia debería mantenerse durante 12 meses. En este contexto, el ticagrelor es el fármaco recomendado en los pacientes con riesgo moderado a alto de eventos isquémicos, independientemente de la utilización previa de clopidogrel. Las guías también recomiendan la utilización de prasugrel en los enfermos que no han recibido inhibidores de P2Y₁₂ con anterioridad, en especial en los pacientes con diabetes. Según la ESC, el ticagrelor y el prasugrel son los agentes de elección en los enfermos con SCA-sST.

 

Tratamiento en poblaciones especiales

Si bien en ningún trabajo se comparó directamente la eficacia y seguridad del prasugrel y el ticagrelor, el primero sería el preferido para los pacientes con SCA-ST sometidos a ICP. En el TRITON-TIMI 38, el prasugrel fue más eficaz que el clopidogrel (p = 0.02) y no se observaron diferencias entre los grupos en los índices de hemorragia.

En un subanálisis del TRITON-TIMI 38, el prasugrel redujo significativamente la incidencia del parámetro primario de evolución, respecto del clopidogrel, en los enfermos sin diabetes (HR = 0.86; p = 0.02) y en los diabéticos (HR = 0.70; p < 0.001). El beneficio fue, incluso, más importante en los diabéticos tratados con insulina (HR = 0.63; p = 0.009). Los pacientes no diabéticos tratados con prasugrel presentaron un riesgo más alto de hemorragia mayor, en comparación con los que recibieron clopidogrel (p = 0.02). En cambio, la incidencia de hemorragia mayor fue similar en los pacientes diabéticos tratados con clopidogrel y prasugrel, de modo que este último se asoció con un beneficio clínico neto más pronunciado, en comparación con el clopidogrel, en los sujetos con diabetes (HR = 0.74, respecto de HR = 0.92 en los pacientes no diabéticos). Según los resultados del estudio PLATO, el ticagrelor sería particularmente beneficioso en los pacientes con enfermedad renal crónica. En el estudio TRILOGY, la evolución de los pacientes de alto riesgo con IAM-sST y API fue similar en el grupo de clopidogrel y en el de prasugrel.

 

Situaciones en las que el clopidogrel sería particularmente útil

A pesar de la introducción de los nuevos antagonistas de los receptores P2Y₁₂, el uso de clopidogrel está indicado en los enfermos con bajo riesgo de isquemia, en los que tienen alto riesgo de hemorragia y en los que reciben simultáneamente anticoagulantes orales. Cabe recordar que la disponibilidad del clopidogrel como droga genérica ha reducido considerablemente los costos de la medicación. No obstante, en un análisis farmacoeconómico comparativo, el prasugrel resultó más rentable que el clopidogrel.

 

Tratamiento personalizado

En situaciones especiales, la selección de la terapia sobre la base del estudio genético podría ser útil. La variabilidad genética en la absorción y el metabolismo de estos agentes sería uno de los principales factores involucrados en la formación ineficiente de los metabolitos activos. Sin embargo, la relevancia clínica de estos hallazgos todavía no se estableció con precisión. En general, la monitorización sistemática de la reactividad plaquetaria en el contexto del tratamiento no estaría indicada, pero sería útil en enfermos seleccionados.

 

Conclusiones

Pese a los avances en el tratamiento de los SCA, un porcentaje considerable de estos enfermos presentan nuevos eventos isquémicos, lo que pone de manifiesto que el abordaje aún se debe mejorar. Los estudios futuros ayudarán a definir las indicaciones precisas del prasugrel, el ticagrelor y el cangrelor. 

Especialidad: Bibliografía - Cardiología